En nyligen godkänd "levande läkemedel" kan rädda fler cancerpatienters liv

Tonis medicinska team var glada.

Det var sex veckor efter att English hade avslutat en experimentell behandling mot cancer, och hon hade kommit till Orlando Health Cancer Institute i Florida med sin man för att se resultaten av sin senaste skanning.

Hennes team samlades i ett patientundersökningsrum på andra våningen på institutet. English kunde känna spänningen. Någon höll upp en telefon, redo att ta en bild på English. Hennes onkolog stod nära en datorskärm och pekade på en bild. "Här är bilden på dina lungor före behandlingen," sa han. I Englishs vänstra lunga var den knöliga vita fläcken av en tumör tydligt synlig - ungefär storleken på en nektarin. Sedan visade onkologen English hennes senaste skanning. Den vita fläcken var borta. "Det var historia," säger English. Teamet väntade på en reaktion. English förblev tyst ett ögonblick och sa sedan: "Nå, bra! Var inte det vad vi förväntade oss?"

English, som är i 60-årsåldern, hade mucosal melanom, en sällsynt form av sjukdomen - och den kan vara dödlig. Fem år efter att ha fått diagnosen är endast cirka en fjärdedel av patienterna fortfarande i livet. Englishs melanom hade blivit metastatiskt, spridit sig utanför dess ursprungliga hem i hennes näsa till hennes lungor, njure och hjärna.

Befintliga terapier kan krympa dessa typer av tumörer och hålla cancer under kontroll, men de hjälper inte alla patienter. Under de senaste tre åren hade English försökt en mardrömslik karusell av behandlingar inklusive kirurgi, strålning och läkemedel som stärker immunsystemet. När hon ser tillbaka på den tiden säger hon att "det var ganska tufft", men "jag gjorde bara vad jag var tvungen att göra." Ändå fortsatte cancern, och English trodde att hon var utan alternativ - tills hennes läkare berättade om en klinisk prövning för det nya läkemedlet.

Prövningen testade en behandling utvecklad av företaget Iovance Biotherapeutics, och den skilde sig från allt English hade försökt: ett "levande läkemedel" bestående av immunceller kallade T-celler. Terapi med tumörinfiltrerande lymfocyter, eller TIL-terapi, tar cancerinriktade T-celler från en patients egen tumör, odlar dem till miljarder i labbet och infuserar sedan tillbaka dem i kroppen. Denna massiva inflöde riktar in sig på och attackerar cancerceller och, i vissa fall, verkar utplåna vartenda en.

Nu, sex år efter att English såg sin lovande skanning, är TILer tillgängliga för patienter bortom kliniska prövningar eller tidig åtkomstprogram. I februari godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten Iovances TIL-terapi, kallad lifileucel, varumärke Amtagvi, för avancerad melanom. Även om andra T-cellbaserade terapier som förändrar patienternas celler har godkänts för blodcancer, är detta första gången som FDA har godkänt en T-cellterapi för en fast tumör. Sådana tumörer utgör cirka 90 procent av nya cancerfall över hela världen och kan döda mer än 550 000 människor i USA i år.

Amtagvi fungerade inte för alla med avancerat melanom - inte på långt när. English var en av de lyckligt lottade. FDA baserade sitt godkännande på 73 personer, inklusive English, som var en del av en större klinisk prövning. Av dessa 73 såg endast tre sina cancer försvinna. Men nästan en tredjedel av patienterna såg någon nytta. Även om antalet kan låta lågt, kan TIL-terapi vara en livräddare för vissa människor. Och när forskare får bättre koll på vilka patienter som kommer att dra nytta och vilka T-celler som är mest kraftfulla, bör utfallen bara förbättras, säger cancerskirurgen Udai Kammula vid University of Pittsburgh.

Läkemedlets godkännande har öppnat dörren till en potentiell vid värld av TIL-terapier, säger Kammula. Dussintals TIL-prövningar runt om i världen, inklusive tre från Kammulas team, testar behandlingsvariationer och fler typer av cancer, inklusive bröst-, pankreas- och colorektalcancer, några av de dödligaste formerna av sjukdomen.

Onkologen Steven Rosenberg, chef för Surgery Branch vid National Cancer Institute i Bethesda, Maryland, har banat väg för teknologin. Han började behandla patienter med TILer i slutet av 1980-talet. Rosenberg har nu sett dussintals personer överleva mer än ett decennium utan cancer. "Det är ganska övertygande bevis för att bot är möjligt," säger han.

Vetenskapsmän vet idag att vårt immunsystem kan attackera cancer, men när Rosenberg började arbeta vid National Cancer Institute 1974 var idén fylld med tvivel. De flesta forskare trodde helt enkelt inte att våra immunsystem kunde skilja på en frisk cell och en cancerous.

Rosenberg var inte lika övertygad. 1968 såg han en patient som hade opererats mer än ett decennium tidigare för att ta bort det mesta av hans cancerfyllda mage. Tumörer fyllda också hans lever och lymfkörtlar, men hans läkare kunde inte operera på dem, och han hade inte fått någon ytterligare behandling.

Medan han opererade på patienten under en orelaterad gallblåseoperation upptäckte Rosenberg att mannens cancer hade helt försvunnit. På något sätt hade han tillfrisknat från cancer utan ytterligare behandling. "Ett av de mest sällsynta händelserna inom medicin," skrev Rosenberg i en redaktionell artikel från 2021 som beskrev historien om cancerimmunoterapier.

Denna enastående återhämtning fastnade i hans minne. Mannens immunsystem hade förmodligen jagat ner och förstört cancern, tänkte Rosenberg. Fallet bidrog till att sätta honom på vägen mot att förstå immunsystemets cancerbekämpande krafter. Och "var bättre plats att leta efter celler som kämpar mot cancer än inom cancern själv?" säger han.

Forskare vet nu att olika faktorer kan undertrycka T-cellers naturliga förmåga att bekämpa tumörer. Så ibland behöver våra immunsystem hjälp för att kväsa cancer.

År 1988, efter års experiment i laboratoriet och kliniken, rapporterade Rosenbergs team en banbrytande upptäckt. I en studie av 20 personer med melanom som hade spridit sig från huden till andra ställen i kroppen, krympte tumörer hos mer än hälften av deltagarna som behandlades. Patienterna hade fått TILs, celler som kirurgiskt avlägsnats från deras tumörer och expanderats till stora antal i laboratoriet, tillsammans med infusioner av interleukin-2, eller IL-2, en molekyl som hjälper cellerna att växa. Arbetet "demonstrerade för första gången att lymfocyter kunde användas som ett levande läkemedel för att behandla cancer," säger Rosenberg.

Hans teams resultat inspirerade en årtionden lång ansträngning för att förbättra TIL-terapi. Det är en idé som låg före sin tid, säger Jae Park, en hematolog-onkolog vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York. Medan forskare arbetade med att få TIL att fungera, började Rosenbergs team och andra också arbeta på andra sätt att använda T-celler för att bekämpa cancer.

I TIL-terapi avlägsnar läkare en del av patientens tumör (Steg 1) och extraherar tumörinfiltrerande lymfocyter, en typ av T-cell (Steg 2). Forskare odlar miljarder av dem i laboratoriet med interleukin-2, en molekyl som ökar celltillväxten (Steg 3). Patienten genomgår kemoterapi för att förbereda kroppen att acceptera infusionen av T-celler, som injiceras i blodomloppet (Steg 4).

En metod som tog fart snabbare än TIL-terapi kallas CAR T-cellsterapi, för kimerisk antigensreceptor T-celler. Genom genetisk ingenjörskonst modifierar forskare en patients egna T-celler så att de kan känna igen en specifik cancersignalsignal. Dessa anpassade celler kan jaga vissa cancerformer som en flock hundar med bytet i sina nosar. Sedan 2017 har FDA godkänt ett halvt dussin CAR T-cells-terapier för vissa leukemier, lymfom och multipelt myelom, som utvecklas inne i benmärgen.

Men att försöka skapa designade T-celler som känner igen och låser sig på celler från fast tumörer har varit en knepig utmaning. Det är knepigt att hitta en unik molekylär signal på tumörceller som tydligt vrålar "cancer" till T-cellerna. Hittills har terapin bara godkänts för flytande cancerformer, som blodcancer.

"Ansträngningarna att använda CAR T-celler i fasta tumörer har varit enhetligt misslyckande," säger Kammula.

CAR T-cellsterapi skulle förmodligen inte ha fungerat för Englishs melanom, eller någon sjukdom som hennes. Men det är där TIL kan komma in.

"TIL-terapi är en relativt primitiv behandling," säger Marco Donia, en onkolog vid Universitetet i Köpenhamn Herlevs sjukhus och Gentofte sjukhus i Danmark. Terapin som godkänts av FDA inte förlitar sig på genetisk ingenjörskonst eller en fördefinierad molekylär måltavla. Det är bara en rörig blandning av T-celler odlade från en patients tumör.

Faktum är att när CAR T-celler och en relaterad terapi som kallas T-cellsreceptorterapi dök upp, "började folk tro att TIL skulle bli föråldrade," säger Sylvia Lee, en onkolog vid Fred Hutchinson Cancer Center i Seattle. "Det var inte lika sofistikerat eller elegant som dessa finare sätt att skapa designade T-celler."

Forskare avlägsnar helt enkelt en del av en patients tumör kirurgiskt, odlar stora mängder T-celler från tumören under ungefär en månad, och sedan infusionerar de tillbaka cellerna i patientens blodomlopp. TILs har en medfödd förmåga att upptäcka tumörer och kan döda cancerceller, ibland eliminera sjukdomen. Men exakt hur allt fungerar - och varför det ibland inte gör det - är något som forskare inte helt förstår, säger Lee.

En aspekt av TIL-biologi verkar klar: tumörinfiltrerande celler har en sorts sjätte sinne för de muterade proteinerna som kan vrida en frisk cellens öde mot cancer. Några av dessa muterade proteiner, frigjorda genom enkla justeringar av en cells DNA, misslyckas med att hålla celltillväxten i schack; andra får tillväxten att rusa iväg som en häst berörd av sporrar.

"De mutationer som orsakar cancer är troligtvis Achilles' häl för behandling," säger Rosenberg. Det är särskilt relevant för cancer som är fulla av mutationer, som melanom som bildas i huden. Om du rangordnar cancer efter mutationsnivå är dessa melanom, kallade kutana melanom, benägna att toppa listan. Lungcancer och blåscancer kommer snabbt därpå, vilket gör dem lovande mål för TIL, säger Michael Poch, en urologisk onkolog på Moffitt Cancer Center i Tampa, Florida. Han rekryterar för närvarande deltagare till en TIL-klinisk prövning på personer med blåscancer. 

Det är fortfarande tidigt. Hans team kommer först att testa behandlingens säkerhet på ett dussin patienter. Men, precis som många andra pågående kliniska prövningar, för TIL i nya riktningar - i detta fall, med en annan typ av cancer. Vissa cancerformer bär fler genetiska mutationer, kallat tumörmutational belastning, än andra cancerformer, även om detta kan variera från person till person. Hudkutana melanom, till exempel, tenderar att ha mycket fler mutationer än uveal melanom, som påverkar ögat. Här representerar prickar patientprover och röda linjer representerar medianantalet mutationer. Att ha många mutationer kan göra en cancer mer mottaglig för TIL-behandling. Kammula styr in på område som är ännu mindre känt. Istället för att ta sig an en annan cancer full av mutationer, gjorde Kammula en omvändning. 

Han försöker med TIL-behandling på uveal melanom. Till skillnad från hudmelanom, uppstår dessa cancerformer i ögat. Men de bär varken många mutationer eller svärmar av T-celler. Genom att testa prover av uveal melanom i labbet kunde Kammulas team identifiera vilka som troligen innehåller T-celler som bekämpar cancer. Det gjorde det möjligt för forskarna att förutse hur bra människor kommer att reagera på TIL, rapporterade de i april i Nature Communications. Det är en metod som kan ge läkare en bättre idé om vilka som kan dra störst fördel av behandlingen och testas i en klinisk prövning förväntas vara slutförd år 2027. Kammula tror att det hans team lär sig från uveal melanom kan fungera som en plan för att behandla andra cancerformer. Men han noterar att förbättringar i TIL-behandling kan ta många former - inklusive hur man bäst skapar en miljö i kroppen där cellerna som bekämpar cancer kan trivas. Amtagvi och de flesta andra TIL-terapier som är under utveckling kräver att man slår ner en patients immunsystem innan man ger dem den utökade satsningen av T-celler. 

"Om du ska starta om och utveckla om immunsystemet," säger han, "måste du bli av med det gamla." Det kräver kemoterapi; senare får patienter ett läkemedel för att förstärka deras nyligen infunderade TIL. Att finslipa denna process kan en dag göra TIL-behandling enklare för patienter, säger Kammula. Just nu är det ingen promenad i parken. "Det finns risk för infektion, det finns risk för död," säger han. "Det är en tuff behandling." Och det är vad English genomgick i sin kliniska prövning i Orlando. English's cancer började som en bihåleinflammation. Åtminstone trodde hon det. Det var våren 2015, och hennes näsa kändes irriterad och uttorkad, kanske störd av pollen. Sedan kom näsblod. Det var ingen stor sak till en början, säger English, en oförtröttlig optimist med en mjuk sydstatsaccent. Men näsbloden kom allt oftare, och de blev allt allvarligare. Hon kunde faktiskt se att något växte ut ur hennes näsborre. 

Det var stort, det var svart och det var cancer. Tumören sträckte sig upp i hennes näsa, tryckte mot hennes högra ögonboll och fyllde hennes bihålor, som en invasiv svamp som sträcker ut fingrarna genom hela hennes ansikte. En kirurg opererade och tog bort allt utom en liten fläck nära hennes tårkanal. English har sedan dess lärt sig att personer med tumörmassor så stora som hennes ofta måste dela av en del av sitt ansikte. Men hennes kirurg lovade att inte ta hennes öga. 

Senare strålades den återstående fläcken bort, och skannar tre månader, sex månader och nio månader efteråt såg bra ut. English verkade vara på väg att klara sig. Sedan kom hennes 12-månaders skannar. Nästan ett år efter att hon hade avslutat strålningen kom cancern tillbaka. Denna gång hittade läkarna fläckar på hennes lungor, högra njure och hjärna. English kunde inte tro det. "Det var överallt," säger hon. Läkarna satte igång henne på immunoterapi med läkemedel som kallas kontrollpunktshämmare som ökar immunsystemets förmåga att bekämpa cancer. "Dessa mediciner är fantastiska," säger Lee. 

"De har förändrat vården av melanom under de senaste 10 åren."Men ungefär häften av melanompatienter återfaller efter behandling eller svarar inte alls, säger hon. Medicinerna fungerade inte för English. En annan typ av terapi, kallad gamma knife radiosurgery, hade förstört tumörerna i hennes hjärna, men även efter två typer av immunterapi visade skanningar att cancer fortfarande simmer i hennes njure och lungor. Hon frågade sin onkolog: "Vad ska vi göra nu?" Läkemedlet lifileucel, som säljs som Amtagvi, har godkänts för användning mot melanom. Men det visar sig ha potential mot andra fasta tumörer också. I en liten klinisk prövning med 28 patienter med icke-småcellig lungcancer såg sex deltagare, eller 21 procent, sina tumörer krympa efter att ha tagit medicinen. Dessa CT-skanningar visar effektiviteten av läkemedlet mot en mans tumörer (visade från två vinklar). 

För English och andra deltagare i prövningen, var tumörinfiltrerande lymfocyter en sista utväg. English fick sina TILs den 2 april 2018, ett datum som stod ut i hennes minne, även om behandlingen var till stor del händelselös. Hon minns en sjuksköterska som hängde upp droppåsen som levererade över 7 miljarder celler i hennes vener. Efter att TILs infunderats i hennes kropp, rullade sjuksköterskorna Englishs säng till sjukhusets intensiva vårdavdelning för nästa steg. Det var då det började bli svårt. Var åttonde till tolfte timme i cirka två dagar fick English en hög dos IL-2, som ökar tillväxten av TILs. Det är en avgörande del av processen, men fylld med biverkningar. Läkemedlet kan ge hög feber, frossa, farligt lågt blodtryck, njurproblem och läckage av vätska från blodkärlen, bland andra problem. English minns inte mycket från den tiden på sjukhuset. 

Behandlingen gjorde henne svag, och att sova på natten var svårt. I duschen föll hennes hår ut i knippen. Men ungefär fyra dagar senare hade English tillräckligt med styrka för att gå varv i sjukhusets korridorer. Hon mådde tillräckligt bra för att få skrivas ut. Sex veckor senare, vid Englishs uppföljningsbesök, såg hon skanningarna som visade att hennes lungtumör hade försvunnit. Och sex månader efter TIL-terapin var all cancer borta. Dessa drastiska resultat var inte normen. Av de 73 deltagarna vars data FDA övervägde, såg endast 23 personer - ca 32 procent - sina tumörer krympa eller försvinna helt. "Vi skulle vilja att det var 99 eller 100 procent", säger Allison Betof Warner, en onkolog vid Stanford University School of Medicine som inte var involverad i prövningen. Men, säger hon, resultaten är bland de bästa forskarna har sett för melanom som har fortsatt att avancera även efter behandling med immunterapimediciner. Det som sticker ut för Brian Gastman, den verkställande vice presidenten för medicinska angelägenheter vid Iovance, är hur länge patienter som mår bra på behandlingen kan hålla sig friska - ibland i flera år. I en längre analys av en större grupp prövningsdeltagare, svarade 48 av 153 personer på Amtagvi och nästan hälften av dem var fortfarande vid liv vid studiens fyraårsuppföljning, rapporterade forskare 2023 på ESMO Immuno-Oncology Congress. 

"Vi vet att människor är vid liv idag på grund av detta läkemedel", säger Gastman. Forskare kan fortfarande inte förutsäga slutpunkten för Amtagvis tumörbekämpande effekter, säger han. "Vi har inte ens kom dit ännu. Vi har ingen aning." Efter Amtagvis godkännande i februari, började cancercentra runt om i landet förbereda sig för att erbjuda patienter medicinen. Fram till maj rapporterade Iovance att över 100 patienter hade anmält sig för Amtagvi-terapi. Företaget har också vidtagit åtgärder för att få godkännanden på andra håll, inklusive i Europeiska unionen, Storbritannien, Kanada och Australien. 

Forskare försöker också få Amtagvi att fungera på en större andel av avancerade melanompatienter. En pågående klinisk prövning kombinerar exempelvis terapin med checkpoint-hämmare. Preliminära resultat tyder på att denna kombination kan öka antalet personer som gynnas av TIL. Av 22 metastatiska melanompatienter som fick kombinationsbehandlingen, visade nästan 64 procent någon form av respons, rapporterade forskare i maj vid det årliga mötet i American Society of Clinical Oncology. "Det är en mycket spännande tid att vara inom området", säger Poch. Vad gäller Rosenberg, som har varit i framkant av cellterapiforskning i decennier, kändes det tillfredsställande att äntligen se FDA-godkännandet för en TIL-terapi, säger han. Ändå är Amtagvis höga pris - $515,000 per patient - en barriär för en vid spridning, skrev Rosenberg i en nylig ledare i Science. Och han tänker fortfarande på de människor för vilka TIL inte fungerar. Du går in i en patients rum och de svarar på behandlingen, säger Rosenberg, men i nästa rum finns en patient som inte gör det.

”Det är som en berg-och-dalbana,” säger han. Hans team och andra jobbar på att komma på det - och hur man kan anpassa TILs till andra solida tumörer. ”Det är 100 procent av det vi gör nu,” säger han.

Englishs senaste skanning var den 2 augusti, och hon är fortfarande cancerfri mer än sex år efter att ha fått sina TILs. Hennes nästa skanning är i februari. ”Förhoppningsvis kommer jag att vara negativ under lång, lång tid till,” säger hon.

Sedan sin behandling har English fått upp en ny passion: att stödja andra med mukosal melanom. Hon hjälpte till att bygga en webbplats om sjukdomen, coachar personer som nyligen diagnosticerats och håller veckovisa Zoom-samtal för patienter och vårdgivare där hon delar med sig av sina behandlingserfarenheter.

”Att kunna dela med sig av det och motivera och hjälpa andra på deras resa,” säger hon, ”är anledningen till att jag stiger upp varje dag.”