Un nuovo "farmaco vivente" approvato potrebbe salvare più vite di pazienti affetti da cancro

Il team medico di Toni English era eccitato.

Era passato sei settimane da quando English aveva completato un trattamento sperimentale contro il cancro, ed era arrivata all'Orlando Health Cancer Institute in Florida con suo marito per vedere i risultati del suo ultimo esame.

Il suo team si era riunito in una stanza per esami dei pazienti al secondo piano dell'istituto. English poteva percepire l'entusiasmo. Qualcuno teneva in mano un telefono pronto a scattare una foto a English. Il suo oncologo si trovava vicino a uno schermo del computer e indicava un'immagine. "Ecco l'immagine dei tuoi polmoni prima del trattamento," disse. Nel polmone sinistro di English, la massa tumorale bianca a forma di bulbo era chiaramente visibile—circa quanto una pesca. Poi l'oncologo mostrò a English il suo esame più recente. Quella macchia bianca non c'era più. "Era storia," dice English. Il team aspettava una reazione. English rimase in silenzio per un momento e poi disse, "Bene! Non era quello che ci aspettavamo?"

English, che ha più di 60 anni, aveva un melanoma mucoso, una forma rara della malattia — e può essere fatale. Cinque anni dopo una diagnosi, solo circa un quarto dei pazienti è ancora vivo. Il melanoma di English si era metastatizzato, diffondendosi oltre la sua sede iniziale nel naso fino ai polmoni, ai reni e al cervello.

Le terapie esistenti possono ridurre queste tipologie di tumori e mantenere il cancro sotto controllo, ma non aiutano tutti i pazienti. Negli ultimi tre anni, English aveva provato un incubo di trattamenti tra cui chirurgia, radioterapia e farmaci che potenziano il sistema immunitario. Guardando indietro a quel periodo, "era piuttosto difficile," dice, ma "stavo solo facendo quello che dovevo fare." Tuttavia, il cancro persisteva, e English pensava di essere senza opzioni — fino a quando il suo medico le ha parlato di un trial clinico per il nuovo farmaco.

Il trial testava un trattamento sviluppato dalla società Iovance Biotherapeutics, ed era diverso da tutto ciò che English aveva provato: un "farmaco vivente" composto da cellule immunitarie chiamate cellule T. La terapia con linfociti infiltranti nel tumore, o terapia TIL, prende le cellule T che mirano al cancro dal tumore del paziente, le fa crescere fino a miliardi in laboratorio e le reinserisce nel corpo. Questo enorme afflusso si concentra e attacca le cellule tumorali e, in alcuni casi, sembra eliminare anche l'ultima di esse.

Ora, sei anni dopo che English ha visto il suo promettente esame, le TIL sono disponibili per pazienti oltre ai trial clinici o ai programmi di accesso anticipato. A febbraio, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato la terapia TIL di Iovance, chiamata lifileucel, nome commerciale Amtagvi, per il melanoma avanzato. Anche se altre terapie basate sulle cellule T che modificano le cellule dei pazienti sono state approvate per i tumori del sangue, questa è la prima volta che la FDA ha approvato una terapia con cellule T per un tumore solido. Questi tumori costituiscono circa il 90 percento dei nuovi casi di cancro nel mondo e possono causare la morte di oltre 550.000 persone negli Stati Uniti quest'anno.

Amtagvi non ha funzionato per tutti i pazienti con melanoma avanzato — di gran lunga. English è stata una delle fortunate. La FDA ha basato la sua approvazione su 73 persone, inclusa English, che facevano parte di un trial clinico più ampio. Di quelle 73, solo tre hanno visto il loro cancro scomparire. Ma quasi un terzo dei pazienti ha visto qualche beneficio. Anche se il numero può sembrare basso, la terapia TIL può essere una salvezza per alcune persone. E man mano che gli scienziati capiscono meglio quali pazienti beneficeranno e quali cellule T sono più potenti, i risultati dovrebbero solo migliorare, dice il chirurgo oncologico Udai Kammula dell'Università di Pittsburgh.

L'approvazione del farmaco ha spalancato la porta a un potenziale vasto mondo di terapie TIL, dice Kammula. Decine di trial TIL in tutto il mondo, inclusi tre del team di Kammula, stanno testando variazioni del trattamento e più tipi di cancro, tra cui quelli al seno, al pancreas e al colon-retto, alcune delle forme più letali della malattia.

L'oncologo Steven Rosenberg, capo del Surgery Branch del National Cancer Institute di Bethesda, Md., è stato il pioniere della tecnologia. Ha iniziato a trattare i pazienti con TIL alla fine degli anni '80. Rosenberg ha visto ora decine di persone sopravvivere per più di un decennio senza cancro. "Questo è una prova convincente che la guarigione è possibile," dice.

Gli scienziati di oggi sanno che i nostri sistemi immunitari possono attaccare il cancro, ma quando Rosenberg ha iniziato a lavorare al National Cancer Institute nel 1974, l'idea era screditata dai dubbi. La maggior parte degli scienziati semplicemente non pensava che i nostri sistemi immunitari potessero distinguere una cellula sana da una cancerosa.

Rosenberg non era così certo. Nel 1968, aveva visto un paziente che si era sottoposto a un intervento chirurgico più di un decennio prima per rimuovere gran parte del suo stomaco infestato di cancro. I tumori avevano invaso anche il suo fegato e i suoi linfonodi, ma i suoi medici non potevano operare su di loro, e non aveva ricevuto ulteriori trattamenti.

Mentre operava il paziente durante un intervento non correlato alla colecistectomia, Rosenberg notò che il cancro dell'uomo era completamente scomparso. In qualche modo, si era completamente ripreso dal cancro senza alcun trattamento aggiuntivo. "Uno degli eventi più rari in medicina", scrisse Rosenberg in un editoriale del 2021 che raccontava la storia delle immunoterapie contro il cancro.

Quel recupero straordinario si era fissato nella sua mente. Il sistema immunitario dell'uomo aveva probabilmente cacciato e distrutto il cancro, pensò Rosenberg. Il caso lo aiutò a intraprendere un percorso verso la comprensione dei poteri del sistema immunitario nella lotta contro il cancro. E "quale posto migliore per cercare cellule che combattono il cancro di quelle presenti all'interno del cancro stesso?" dice.

Oggi gli scienziati sanno che una varietà di fattori può sopprimere le capacità naturali dei linfociti T nella lotta contro i tumori. Perciò, talvolta i nostri sistemi immunitari hanno bisogno di aiuto per sconfiggere il cancro.

Nel 1988, dopo anni di esperimenti in laboratorio e in clinica, il team di Rosenberg riportò una svolta. In uno studio con 20 persone affette da melanoma metastatico, i tumori si ridussero in più della metà dei partecipanti trattati. I pazienti avevano ricevuto linfociti infiltranti i tumori (TIL), cellule rimosse chirurgicamente dai loro tumori e aumentate in numero in laboratorio, insieme a infusione di interleuchina-2, o IL-2, una molecola che aiuta le cellule a crescere. Il lavoro "ha dimostrato per la prima volta che i linfociti potevano essere utilizzati come farmaco vivente per trattare il cancro," dice Rosenberg.

I risultati del suo team hanno ispirato un impegno decennale per migliorare la terapia TIL. È un'idea che era avanti rispetto al suo tempo, dice Jae Park, ematologo-oncologo presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. E mentre i ricercatori stavano facendo partire la terapia TIL, il team di Rosenberg e altri stavano lavorando anche su altri modi per utilizzare i linfociti T nella lotta al cancro.

Nella terapia TIL, i medici rimuovono una parte del tumore del paziente (Passo 1) ed estraggono i linfociti infiltranti il tumore, un tipo di cellula T (2). Gli scienziati ne coltivano miliardi in laboratorio con interleuchina-2, una molecola che aumenta la crescita cellulare (3). Il paziente riceve la chemioterapia per preparare il corpo ad accettare l'infusione di linfociti T, che vengono iniettati nel flusso sanguigno (4).

Un metodo che ha preso il volo più rapidamente della terapia TIL si chiama terapia CAR-T, per cellule T con recettore antigene chimerico. Utilizzando l'ingegneria genetica, gli scienziati modificano le cellule T del paziente in modo che possano riconoscere un segnale specifico delle cellule tumorali. Queste cellule personalizzate possono individuare alcuni tipi di cancro come un branco di cani da caccia con il fiuto della preda nei loro nasi. Dal 2017, la FDA ha approvato mezza dozzina di terapie CAR-T per alcuni tipi di leucemie, linfomi e mieloma multiplo, che si sviluppa all'interno del midollo osseo.

Ma cercare di progettare cellule T personalizzate che riconoscano e si attacchino alle cellule dei tumori solidi è stata una sfida spinosa. È complicato trovare un segnale molecolare unico sulle cellule tumorali che gridi chiaramente "cancro" alle cellule T. Finora, la terapia è stata approvata solo per i tumori liquidi, come quelli del sangue.

Gli sforzi per utilizzare le cellule CAR-T nei tumori solidi sono stati uniformemente infruttuosi", dice Kammula.

La terapia con cellule CAR-T probabilmente non sarebbe stata efficace per il melanoma di English, o per qualsiasi malattia simile alla sua. Ma qui entra in gioco la terapia TIL.

La terapia TIL è un trattamento relativamente primitivo", dice Marco Donia, oncologo presso l'ospedale universitario Herlev di Copenaghen e l'ospedale Gentofte in Danimarca. La terapia approvata dalla FDA non si basa sull'ingegneria genetica né su un bersaglio molecolare predefinito. È semplicemente un mix disordinato di cellule T coltivate da un tumore del paziente.

Infatti, mentre le cellule CAR-T e una terapia correlata chiamata terapia con il recettore delle cellule T stavano emergendo, "le persone hanno iniziato a pensare che la terapia TIL sarebbe diventata obsoleta", dice Sylvia Lee, oncologa presso il centro per il cancro Fred Hutchinson di Seattle. "Non era tanto sofisticata o elegante come questi modi più fantasiosi per creare cellule T personalizzate".

Gli scienziati semplicemente rimuovono chirurgicamente una parte del tumore di un paziente, coltivano grandi quantità di cellule T dal tumore in circa un mese, e poi infondono le cellule di nuovo nel flusso sanguigno del paziente. Le TIL hanno una capacità innata di rilevare i tumori e uccidere le cellule cancerose, eliminando a volte la malattia. Ma come funziona esattamente tutto - e perché a volte non funziona - è qualcosa che gli scienziati non capiscono completamente, dice Lee.

Un aspetto della biologia delle TIL sembra evidente: le cellule infiltranti i tumori hanno una sorta di sesto senso per le proteine mutate che possono indirizzare il destino di una cellula sana verso il cancro. Alcune di queste proteine mutate, liberate da semplici modifiche nel DNA di una cellula, non riescono a controllare la crescita cellulare; altre fanno crescere la crescita come un cavallo toccato dai speroni.

Le mutazioni stesse che causano il cancro sono probabilmente il tallone di Achille per il trattamento", dice Rosenberg. Questo è particolarmente rilevante per i tumori carichi di mutazioni, come i melanomi che si formano sulla pelle.

Se classifichi i tumori per livello di mutazione, questi melanomi, chiamati melanoma cutaneo, tendono a essere in cima alla lista. A breve distanza ci sono il cancro ai polmoni e il cancro alla vescica, che li rendono obiettivi promettenti per gli TIL, dice Michael Poch, un oncologo urologico presso il Moffitt Cancer Center a Tampa, Florida. Attualmente sta reclutando partecipanti per uno studio clinico degli TIL nelle persone con cancro alla vescica.

È ancora presto. Il suo team testerà prima la sicurezza del trattamento in circa una dozzina di pazienti. Ma, come molti altri studi clinici in corso, gli TIL stanno prendendo nuove direzioni - in questo caso, con un diverso tipo di cancro.

Alcuni tumori portano più mutazioni genetiche, chiamate carico mutazionale tumorale, rispetto ad altri tumori, anche se ciò può variare da persona a persona. Ad esempio, i melanomi cutanei tendono ad avere molte più mutazioni rispetto ai melanomi uveali, che colpiscono l'occhio.

Qui, i punti rappresentano campioni di pazienti e le linee rosse rappresentano il numero mediano di mutazioni. Avere molte mutazioni potrebbe rendere un cancro più suscettibile alla terapia degli TIL.

Kammula sta guidando verso un territorio ancora meno familiare. Piuttosto che affrontare un altro cancro pieno di mutazioni, Kammula ha fatto marcia indietro. Sta mettendo alla prova la terapia degli TIL sui melanomi uveali. A differenza dei melanomi cutanei, questi tumori sorgono nell'occhio. Ma non portano molte mutazioni né sono ricchi di cellule T.

Testando campioni di melanoma uveale in laboratorio, il team di Kammula potrebbe identificare quali di essi contengono probabilmente cellule T che combattono il cancro. Ciò ha permesso ai ricercatori di prevedere quanto bene le persone risponderanno agli TIL, come riportato nell'aprile in Nature Communications. È un approccio che potrebbe dare ai medici una migliore idea di chi potrebbe trarre maggior beneficio dal trattamento ed è stato testato in uno studio clinico previsto per essere completato nel 2027.

Kammula pensa che ciò che il suo team impara dai melanomi uveali potrebbe servire da modello per trattare altri tipi di tumori. Ma sottolinea che i miglioramenti nella terapia degli TIL potrebbero assumere molte forme - inclusa la migliore modalità di creare un ambiente nel corpo in cui le cellule che combattono il cancro possono prosperare.

La maggior parte delle terapie TIL in fase di sviluppo richiedono di abbattere il sistema immunitario di un paziente prima di somministrargli il lotto ampliato di cellule T. "Se devi riavviare e ricostruire il sistema immunitario", dice, "devi eliminare quello vecchio".

Questo richiede chemioterapia; in seguito, i pazienti ricevono un farmaco per esaltare il loro nuovo gruppo di TIL infusionate. Perfezionare questo processo potrebbe un giorno rendere la terapia degli TIL più facile per i pazienti, dice Kammula. Al momento, non è affatto semplice. "C'è il rischio di infezione, c'è il rischio di morte", dice. "È un trattamento difficile." Ed è ciò che la signora English ha affrontato nel suo studio clinico a Orlando.

Il cancro di English è iniziato come un'infezione sinusale. Almeno, così ha pensato. Era la primavera del 2015, e il suo naso era irritato e secco, forse infastidito dal polline. Poi sono arrivati i sangue dal naso.

All'inizio non era un grosso problema, dice English, un'ottimista indomita con un dolce accento del sud. Ma i sangue dal naso hanno cominciato a venire più frequentemente, e sono diventati sempre più gravi. Poteva vedere chiaramente che qualcosa stava crescendo dal suo naso. Era grande, era nero ed era un cancro.

Il tumore si estendeva su nel suo naso, premeva contro il suo bulbo oculare destro e riempiva i suoi seni paranasali, come un fungo invasivo che si estende con le dita su tutto il suo viso. Un chirurgo ha operato e rimosso tutto tranne un piccolo punto vicino al suo dotto lacrimale. English ha poi scoperto che le persone con masse tumorali grandi come la sua spesso devono subire l'asportazione di parte del viso. Ma il suo chirurgo le ha promesso che non le avrebbe tolto l'occhio. In seguito, la radioterapia ha colpito il punto rimasto, e le scansioni effettuate a tre mesi, sei mesi e nove mesi di distanza sembravano buone. English sembrava essere a posto.

Quindi sono arrivate le sue scansioni a 12 mesi. Quasi un anno dopo che aveva completato la radioterapia, il cancro è tornato. Questa volta, i medici hanno trovato delle macchie nei suoi polmoni, nel rene destro e nel cervello. English non poteva crederci. "Era ovunque", dice.

I medici l'hanno avviata alla immunoterapia con farmaci chiamati inibitori dei checkpoint, che rinvigoriscono le capacità di lotta al cancro del sistema immunitario (SN: 6/25/15). "Questi farmaci sono fantastici", dice Lee. "Hanno trasformato la cura del melanoma negli ultimi 10 anni."

Ma circa la metà dei pazienti affetti da melanoma rischia una ricaduta dopo il trattamento o non risponde affatto, dice. I farmaci non hanno funzionato per English. Un diverso tipo di terapia, chiamata radiocirurgia con gamma knife, aveva distrutto i tumori nel suo cervello, ma anche dopo due tipi di immunoterapia, le scansioni hanno mostrato che il cancro era ancora presente nel suo rene e nei polmoni. Ha chiesto al suo oncologo: "Cosa faremo adesso?"

Il farmaco lifileucel, venduto come Amtagvi, è stato approvato per l'uso contro il melanoma. Ma mostra promesse anche contro altri tumori solidi. In uno studio clinico condotto su 28 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, sei partecipanti, ovvero il 21 percento, hanno visto i loro tumori ridursi dopo aver assunto il farmaco. Queste scansioni TC mostrano l'efficacia del farmaco contro i tumori di un uomo (mostrati da due angolazioni).

Per English e gli altri partecipanti allo studio, i linfociti infiltranti i tumori erano un trattamento estremo. English ha ricevuto i suoi linfociti il 2 aprile 2018, una data che le è rimasta impressa, anche se il trattamento è stato in gran parte senza eventi. Ricorda un'infermiera che appendeva la sacca dell'infusione venosa che consegnava più di 7 miliardi di cellule nelle sue vene. Dopo che i linfociti si erano infusi nel corpo, le infermiere hanno trasportato il letto di English nell'unità di terapia intensiva dell'ospedale per il passo successivo. È allora che le cose sono diventate difficili. Ogni otto o dodici ore per circa due giorni, English ha ricevuto una dose elevata di IL-2, che stimola la crescita dei linfociti.

È una parte cruciale del processo, ma è piena di effetti collaterali. Il farmaco può causare febbri alte, brividi, pericolosamente bassa pressione sanguigna, problemi renali e perdite di liquidi dai vasi sanguigni, tra gli altri problemi.

English non ricorda molto di quel periodo in ospedale. Il trattamento l'ha lasciata debole, e dormire di notte è stato difficile. Sotto la doccia, i capelli le cadevano a ciuffi. Ma circa quattro giorni dopo, English aveva recuperato abbastanza forza da poter camminare per i corridoi dell'ospedale. Era abbastanza in salute da poter essere dimessa. Sei settimane dopo, al controllo di follow-up di English, ha visto le scansioni che mostravano che il tumore al polmone era scomparso. E sei mesi dopo la terapia con TIL, ogni traccia di cancro era sparita.

Quei risultati drastici non erano la norma. Dei 73 partecipanti il cui dati sono stati presi in considerazione dalla FDA, solo 23 persone - circa il 32 percento - hanno visto i loro tumori ridursi o scomparire completamente. "Ci piacerebbe che fosse il 99 o 100 percento," dice Allison Betof Warner, un oncologo alla Stanford University School of Medicine che non ha partecipato allo studio. Ma, dice, i risultati sono tra i migliori che i ricercatori abbiano visto per il melanoma che ha continuato ad avanzare anche dopo il trattamento con farmaci di immunoterapia.

Ciò che colpisce Brian Gastman, il vice presidente esecutivo degli affari medici presso Iovance, è quanto a lungo i pazienti che rispondono bene al trattamento possano rimanere in salute - in alcuni casi, anni.

In un'analisi a lungo termine di un gruppo più ampio di partecipanti allo studio, 48 su 153 persone hanno risposto ad Amtagvi e quasi la metà di loro era ancora viva al follow-up a quattro anni dello studio, i ricercatori hanno riferito nel 2023 al Congresso di Immuno-Oncologia dell'ESMO.

"Sappiamo che ci sono persone viventi oggi grazie a questo farmaco," dice Gastman. Gli scienziati non riescono ancora a prevedere il punto finale degli effetti antitumorali di Amtagvi, dice. "Non siamo ancora arrivati lì. Non ne abbiamo idea."

Dopo l'approvazione di Amtagvi a febbraio, i centri contro il cancro di tutto il paese hanno cominciato a prepararsi ad offrire il farmaco ai pazienti. Fino a maggio, Iovance ha riportato che più di 100 pazienti si erano iscritti per la terapia con Amtagvi. La compagnia ha anche intrapreso passi per ottenere l'approvazione altrove, incluso nell'Unione Europea, nel Regno Unito, in Canada e in Australia.

Gli scienziati stanno anche cercando di far sì che Amtagvi funzioni in una maggioranza di pazienti affetti da melanoma avanzato. Un trial clinico in corso, ad esempio, sta combinando la terapia con farmaci inibitori dei checkpoint. I primi risultati suggeriscono che questa combinazione può aumentare il numero di persone che traggono beneficio dai TIL. Dei 22 pazienti con melanoma metastatico che hanno ricevuto il trattamento combinato, quasi il 64 percento ha mostrato una qualche risposta, i ricercatori hanno riferito a maggio durante l'annuale meeting della Società Americana di Oncologia Clinica.

"È un momento molto eccitante per essere nel campo," dice Poch.

Per quanto riguarda Rosenberg, che è stato all'avanguardia della ricerca sulla terapia cellulare per decenni, vedere finalmente l'approvazione della FDA per una terapia con TIL è stato gratificante, dice. Tuttavia, il costo elevato di Amtagvi - $515,000 per paziente - è un ostacolo per la disponibilità diffusa, Rosenberg ha scritto in un recente editoriale su Science. E pensa ancora alle persone per le quali i TIL non funzionano. Vai nella stanza di un paziente e stanno rispondendo al trattamento, dice Rosenberg, ma nella stanza accanto c'è un paziente che non lo sta facendo.

“È come una montagna russa,” dice. La sua squadra e altre stanno lavorando per risolverlo, e per capire come adattare le TIL ad altri tumori solidi. “È il 100 percento di ciò che stiamo facendo adesso,” dice.

Ultima scansione di English è stata il 2 agosto, ed è ancora libera dal cancro più di sei anni dopo aver ricevuto le sue TILs. La sua prossima scansione è a febbraio. “Spero di rimanere negativa per molto, molto tempo ancora,” dice.

Dal momento del suo trattamento, English ha sviluppato una nuova passione: sostenere altre persone con melanoma mucoso. Ha aiutato a creare un sito web sulla malattia, supporta le persone appena diagnosticate e facilita chiamate settimanali su Zoom per pazienti e caregiver dove condivide le sue esperienze di trattamento.

“Essere in grado di condividere e motivare e aiutare altre persone nel loro percorso,” dice, “è il motivo per cui mi alzo ogni giorno.”