Een nieuw goedgekeurd 'levend medicijn' zou het leven van meer kankerpatiënten kunnen redden

Het medische team van Toni English was opgetogen.

Het was zes weken nadat English een experimentele kankerbehandeling had voltooid, en ze was aangekomen bij het Orlando Health Cancer Institute in Florida met haar man om de resultaten van haar laatste scan te zien.

Haar team verzamelde zich in een patiëntenonderzoekskamer op de tweede verdieping van het instituut. English kon de opwinding voelen. Iemand hield een telefoon omhoog, klaar om een foto van English te maken. Haar oncoloog stond bij een computerscherm en wees naar een afbeelding. "Hier is de foto van je longen voor de behandeling," zei hij. In de linkerlong van English was de uitstulping van een tumor duidelijk zichtbaar - ongeveer ter grootte van een perzik. Toen liet de oncoloog English haar meest recente scan zien. Die witte vlek was verdwenen. "Het was verleden tijd," zegt English. Het team wachtte op een reactie. English bleef even stil en zei toen: "Nou, goed! Was dat niet wat we hadden verwacht?"

English, die in de zestig is, had mucosale melanoom, een zeldzame vorm van de ziekte - en het kan dodelijk zijn. Vijf jaar na de diagnose is nog maar ongeveer een kwart van de patiënten in leven. Het melanoom van English was gemetastaseerd, en was verder gegroeid vanaf de oorspronkelijke plaats in haar neus naar haar longen, nieren en hersenen.

Bestaande therapieën kunnen dit soort tumoren doen krimpen en de kanker onder controle houden, maar ze helpen niet bij elke patiënt. De afgelopen drie jaar had English een nachtmerrieachtige achtbaan van behandelingen geprobeerd, waaronder operaties, bestraling en medicijnen die het immuunsysteem stimuleren. Terugkijkend op die tijd, zegt ze: "het was behoorlijk zwaar," maar "ik deed gewoon wat ik moest doen." Toch bleef de kanker aanwezig, en English dacht dat ze geen opties meer had - totdat haar dokter haar vertelde over een klinische studie voor het nieuwe medicijn.

De studie testte een behandeling ontwikkeld door het bedrijf Iovance Biotherapeutics, en het was anders dan alles wat English had geprobeerd: een "levend medicijn" bestaande uit immuuncellen genaamd T-cellen. Tumor-infiltrerende lymfocyten therapie, of TIL therapie, neemt kanker-aanvallende T-cellen uit de tumor van een patiënt, kweekt ze tot miljarden in het laboratorium en infuseert ze dan terug in het lichaam. Deze grote toestroom richt zich op en valt kankercellen aan en lijkt in sommige gevallen elke laatste te elimineren.

Nu, zes jaar nadat English haar veelbelovende scan zag, zijn TILs beschikbaar voor patiënten buiten klinische trials of vroege toegangsprogramma's. In februari keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration de TIL therapie van Iovance goed, genaamd lifileucel, merknaam Amtagvi, voor gevorderde melanoom. Hoewel andere T cel-gebaseerde therapieën die de cellen van patiënten aanpassen zijn goedgekeurd voor bloedkankers, is dit de eerste keer dat de FDA een T celtherapie goedkeurt voor een solide tumor. Dergelijke tumoren maken ongeveer 90 procent uit van nieuwe kankergevallen wereldwijd en kunnen dit jaar meer dan 550.000 mensen in de Verenigde Staten doden.

Amtagvi werkte niet voor iedereen met gevorderd melanoom - verre van dat. English was een van de gelukkigen. De FDA baseerde zijn goedkeuring op 73 mensen, waaronder English, die deel uitmaakten van een grotere klinische trial. Van die 73, zagen slechts drie hun kanker verdwijnen. Maar bijna een derde van de patiënten had enig voordeel. Hoewel het aantal laag mag klinken, kan TIL therapie een levensredder zijn voor sommige mensen. En naarmate wetenschappers een beter beeld krijgen van welke patiënten baat zullen hebben en welke T-cellen het krachtigst zijn, zouden de resultaten alleen maar moeten verbeteren, zegt kankerchirurg Udai Kammula van de Universiteit van Pittsburgh.

De goedkeuring van het medicijn heeft de deur geopend naar een potentieel brede wereld van TIL-therapieën, zegt Kammula. Tientallen TIL-onderzoeken over de hele wereld, waaronder drie van het team van Kammula, testen behandelingsvariaties en meer soorten kanker, waaronder borst-, pancreas- en colorectale kankers, enkele van de dodelijkste vormen van de ziekte.

Oncoloog Steven Rosenberg, hoofd van de chirurgieafdeling van het National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, heeft de technologie pionierde. Hij begon patiënten in de late jaren 1980 te behandelen met TILs. Rosenberg heeft nu tientallen mensen gezien die meer dan een decennium kanker vrij hebben overleefd. "Dat is behoorlijk overtuigend bewijs dat genezing mogelijk is," zegt hij.

Wetenschappers weten vandaag dat ons immuunsysteem kanker kan bestrijden, maar toen Rosenberg in 1974 begon te werken bij het National Cancer Institute, was het idee omstreden. De meeste wetenschappers dachten gewoon niet dat ons immuunsysteem het verschil kon zien tussen een gezonde cel en een kankercel.

Rosenberg was daar niet zo zeker van. In 1968 zag hij een patiënt die meer dan tien jaar eerder was geopereerd om het grootste deel van zijn door kanker aangetaste maag te verwijderen. Tumoren zaten ook in zijn lever en lymfeklieren, maar zijn artsen konden ze niet opereren en hij had geen verdere behandeling ontvangen.

Terwijl hij bezig was met de patiënt tijdens een niet gerelateerde galblaasoperatie, merkte Rosenberg op dat de kanker van de man volledig verdwenen was. Op de een of andere manier was hij volledig hersteld van kanker zonder aanvullende behandeling. "Een van de zeldzaamste gebeurtenissen in de geneeskunde," schreef Rosenberg in een redactioneel artikel uit 2021 waarin de geschiedenis van kankerimmunotherapieën werd beschreven.

Dat opmerkelijke herstel bleef in zijn gedachten hangen. Rosenberg dacht dat het immuunsysteem van de man waarschijnlijk de kanker opgespoord en vernietigd had. De zaak hielp hem op weg naar het begrijpen van de kankerbestrijdende krachten van het immuunsysteem. En "wat is een betere plek om te zoeken naar cellen die strijd voeren tegen kanker dan binnen de kanker zelf?" zegt hij.

Wetenschappers weten nu dat verschillende factoren de natuurlijke tumorbestrijdende vermogens van T-cellen kunnen onderdrukken. Dus hebben onze immuunsystemen soms hulp nodig om kanker te bestrijden.

In 1988, na jaren van experimenten in het laboratorium en de kliniek, rapporteerde het team van Rosenberg een doorbraak. In een proef met 20 mensen met melanoom dat zich vanuit de huid naar andere plaatsen in het lichaam had verspreid, slonken tumoren bij meer dan de helft van de behandelde deelnemers. De patiënten hadden TILs ontvangen, cellen die chirurgisch waren verwijderd uit hun tumoren en in grote aantallen in het laboratorium waren gekweekt, samen met infusies van interleukine-2, of IL-2, een molecuul dat de groei van de cellen bevordert. Het werk "toonde voor de eerste keer aan dat lymfocyten konden worden gebruikt als een levend medicijn voor de behandeling van kanker," zegt Rosenberg.

De resultaten van zijn team inspireerden een decennialange inspanning om TIL-therapie te verbeteren. Het is een idee dat zijn tijd vooruit was, zegt Jae Park, een hematoloog-oncoloog bij Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City. En terwijl onderzoekers bezig waren met het ontwikkelen van TIL, waren Rosenberg's team en anderen ook bezig met andere manieren om T-cellen in te zetten in de strijd tegen kanker.

In TIL-therapie verwijderen artsen een deel van een patiënt zijn tumor (Stap 1) en extraheren tumorinfiltrerende lymfocyten, een type T-cel (2). Wetenschappers kweken miljarden van deze cellen in het laboratorium met interleukine-2, een molecuul dat de celdeling stimuleert (3). De patiënt ondergaat chemotherapie om het lichaam voor te bereiden op de infusie van T-cellen, die in de bloedbaan worden geïnjecteerd (4).

Een methode die sneller aansloeg dan TIL-therapie, is CAR T-celtherapie, voor chimeric antigen receptor T-cellen. Met genetische engineering modificeren wetenschappers de T-cellen van een patiënt zodat ze een specifiek signaal van een kankercel herkennen. Deze op maat gemaakte cellen kunnen bepaalde kankers opsporen als een roedel speurhonden met de geur van prooi in hun neus. Sinds 2017 heeft de FDA een half dozijn CAR T-celtherapieën goedgekeurd voor bepaalde leukemieën, lymfomen en multipel myeloom, dat zich ontwikkelt in het beenmerg.

Maar het blijkt een lastige uitdaging om designer T-cellen te creëren die zich kunnen richten op cellen van solide tumoren. Het is moeilijk om een uniek moleculair signaal op de tumorcellen te vinden dat duidelijk "kanker" schreeuwt naar de T-cell. Tot nu toe is de therapie alleen goedgekeurd voor vloeibare kankers, zoals die van het bloed.

"Pogingen om CAR T-cellen te gebruiken bij solide tumoren zijn uniform onsuccesvol geweest," zegt Kammula.

CAR T-celtherapie zou waarschijnlijk niet hebben gewerkt voor de melanoom van English, of voor een ziekte zoals die van haar. Maar daar kan TIL van pas komen.

"TIL-therapie is een relatief primitieve behandeling," zegt Marco Donia, een oncoloog aan de Universiteit van Kopenhagen Herlev Ziekenhuis en Gentofte Ziekenhuis in Denemarken. De therapie die is goedgekeurd door de FDA steunt niet op genetische manipulatie of een voorgedefinieerd moleculair doelwit. Het is gewoon een rommelige mix van T-cellen die gekweekt zijn uit een tumor van een patiënt.

In feite, toen CAR T-cellen en een verwante therapie genaamd T-celreceptortherapie opkwamen, begonnen "mensen te denken dat TIL overbodig zou worden," zegt Sylvia Lee, een oncoloog bij het Fred Hutchinson Kankercentrum in Seattle. "Het was niet zo verfijnd of elegant als deze chiquere manieren om designer T-cellen te creëren."

Wetenschappers verwijderen eenvoudig een deel van de tumor van een patiënt, kweken enorme hoeveelheden T-cellen uit de tumor gedurende ongeveer een maand, en infuseren de cellen dan terug in de bloedbaan van de patiënt. TILs hebben een aangeboren vermogen om tumoren op te sporen en kunnen kankercellen doden, soms waardoor de ziekte verdwijnt. Maar hoe precies alles werkt - en waarom het soms niet werkt - is iets waarvan wetenschappers Lee zegt dat ze dat niet volledig begrijpen.

Eén aspect van de TIL-biologie lijkt duidelijk: tumorinfiltrerende cellen hebben een soort zesde zintuig voor de gemuteerde eiwitten die een gezonde cel lot in de richting van kanker kunnen verdraaien. Sommige van deze gemuteerde eiwitten, losgelaten door eenvoudige aanpassingen aan het DNA van een cel, falen om celgroei onder controle te houden; anderen zorgen ervoor dat de groei als een paard dat wordt aangedreven door sporen.

“De mutaties die de kanker veroorzaken, zijn waarschijnlijk de Achilleshiel voor behandeling,” zegt Rosenberg. Dat is vooral relevant voor kankers beladen met mutaties, zoals melanomen die in de huid ontstaan.

Als je kankers rangschikt op mutatieniveau, staan deze melanomen, cutane melanomen genoemd, meestal bovenaan de lijst. Niet ver daarachter zijn longkanker en blaaskanker, wat hen veelbelovende doelwitten maakt voor TIL, zegt Michael Poch, een uroloog bij Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida. Hij werft momenteel deelnemers voor een TIL-klinische studie bij mensen met blaaskanker.

Het is nog vroeg. Zijn team zal eerst de veiligheid van de behandeling testen bij ongeveer een dozijn patiënten. Maar, zoals vele andere klinische onderzoeken die momenteel plaatsvinden, brengt het TIL in nieuwe richtingen - in dit geval, met een ander type kanker.

Sommige kankers bevatten meer genetische mutaties, het zogenaamde tumor mutatie last, dan andere kankers, hoewel dit kan variëren van persoon tot persoon. Huid cutane melanomen hebben bijvoorbeeld veel meer mutaties dan uveale melanomen, die het oog aantasten.

Hier, vertegenwoordigen stippen patiëntmonsters en rode lijnen vertegenwoordigen het mediane aantal mutaties. Een kanker met veel mutaties kan gevoeliger zijn voor TIL-therapie.

Kammula stuurt in terra nova dat zelfs nog minder bekend is. In plaats van zich te richten op een andere kanker boordevol mutaties, deed Kammula een ommekeer. Hij probeert TIL-therapie op uveale melanomen. In tegenstelling tot huidmelanomen, komen deze kankers voor in het oog. Maar ze hebben niet veel mutaties en duizelen niet van T-cellen.

Door uveale melanoommonsters in het lab te testen, kon het team van Kammula identificeren welke waarschijnlijk kankervechtende T-cellen bevatten. Dat stelde de onderzoekers in staat om te voorspellen hoe goed mensen zullen reageren op TIL, zoals ze meldden in april in Nature Communications. Het is een aanpak die artsen een beter idee zou kunnen geven van wie het meest zou kunnen profiteren van de behandeling en die momenteel wordt getest in een klinische studie die naar verwachting in 2027 zal worden voltooid.

Kammula denkt dat wat zijn team leert van uveale melanomen als blauwdruk kan dienen voor de behandeling van andere kankers. Maar hij merkt op dat verbeteringen in TIL-therapie vele vormen kunnen aannemen - waaronder hoe je het beste een omgeving in het lichaam kunt creëren waarin de kankervechtende cellen kunnen gedijen.

Amtagvi en de meeste andere TIL-therapieën die in ontwikkeling zijn, vereisen het onderdrukken van het immuunsysteem van een patiënt voordat ze het uitgebreide aantal T-cellen toedienen. “Als je het immuunsysteem opnieuw gaat opstarten en ontwikkelen,” zegt hij, “moet je van het oude af.”

Dit vereist chemotherapie; later ontvangen patiënten een medicijn om hun nieuw ingebrachte TIL te verbeteren. Het verfijnen van dit proces zou TIL-therapie op een dag gemakkelijker kunnen maken voor patiënten, zegt Kammula. Op dit moment is het geen eitje. “Er is een risico op infectie, er is een risico op overlijden,” zegt hij. “Het is een zware behandeling.” En het is wat English doormaakte in haar klinische proef in Orlando.

English's kanker begon als een sinusinfectie. Tenminste, dat dacht ze. Het was lente 2015, en haar neus voelde geïrriteerd en uitgedroogd, misschien lastig gevallen door stuifmeel. Toen kwamen de neusbloedingen.

Eerst was het geen groot probleem, zegt English, een onvermoeibare optimist met een zacht zuidelijk accent. Maar de neusbloedingen begonnen vaker voor te komen en werden ernstiger. Ze kon eigenlijk zien dat er iets uit haar neusgat groeide. Het was groot, het was zwart en het was kanker.

De tumor reikte tot in haar neus, drukte tegen haar rechteroogbol en vulde haar sinussen, als een invasieve schimmel die haar vingers door haar gezicht spreidde. Een chirurg opereerde en verwijderde alles behalve een klein plekje bij haar traankanalen. English heeft sindsdien geleerd dat mensen met tumormassa's zo groot als de hare vaak een deel van hun gezicht moet laten weghalen. Maar haar chirurg beloofde dat hij haar oog niet zou wegnemen. Later, bestraalde ze het overgebleven plekje, en scans drie maanden, zes maanden en negen maanden daarna zagen er goed uit. Het leek erop dat English vrij was van kanker.

Toen kwamen haar scans na 12 maanden. Bijna een jaar nadat ze de bestraling had voltooid, keerde de kanker terug. Deze keer vonden artsen plekken op haar longen, rechternier en hersenen. English kon het niet geloven. “Het was overal,” zegt ze.

Artsen begonnen met immunotherapie met medicijnen die checkpointremmers worden genoemd, die het vermogen van het immuunsysteem om tegen kanker te vechten, oppeppen. “Deze medicijnen zijn geweldig,” zegt Lee. “Ze hebben de zorg voor melanomen in de afgelopen 10 jaar veranderd.”

Maar ongeveer de helft van de melanoompatiënten krijgt een terugval na de behandeling of reageert helemaal niet, zegt ze. De medicijnen werkten niet voor English. Een ander soort therapie, genaamd gamma knife-radiosurgery, had de tumoren in haar hersenen vernietigd, maar zelfs na twee soorten immunotherapie toonden scans kanker die nog steeds smeulde in haar nieren en longen. Ze vroeg aan haar oncoloog: "Wat gaan we nu doen?"

Het medicijn lifileucel, verkocht als Amtagvi, is goedgekeurd voor gebruik tegen melanoom. Maar het toont ook belofte tegen andere solide tumoren. In een kleine klinische studie van 28 patiënten met niet-kleincellige longkanker, zagen zes deelnemers, of 21 procent, dat hun tumoren krompen nadat ze het medicijn hadden ingenomen. Deze CT-scans tonen de effectiviteit van het medicijn tegen tumoren van een man (getoond vanuit twee hoeken).

Voor English en andere studiedeelnemers waren tumorinfiltrerende lymfocyten een laatste redmiddel. English ontving haar TIL's op 2 april 2018, een datum die opviel in haar gedachten, hoewel de behandeling grotendeels onopvallend was. Ze herinnert zich een verpleegster die de IV-zak ophing die meer dan 7 miljard cellen in haar aderen injecteerde. Nadat de TIL's in haar lichaam waren geïnfundeerd, duwden verpleegsters English's bed naar de intensive care-afdeling van het ziekenhuis voor de volgende stap. Dat is wanneer dingen moeilijk werden. Elke acht tot 12 uur gedurende ongeveer twee dagen ontving English een hoge dosis IL-2, wat de groei van TIL's verhoogt.

Het is een cruciaal onderdeel van het proces, maar bezaaid met bijwerkingen. De medicatie kan hoge koorts, koude rillingen, gevaarlijk lage bloeddruk, nierproblemen en lekkage van vocht uit de bloedvaten veroorzaken, naast andere problemen.

English herinnert zich niet veel van die tijd in het ziekenhuis. De behandeling maakte haar zwak en slapen 's nachts was moeilijk. Onder de douche viel haar haar bij handenvol uit. Maar ongeveer vier dagen later had English genoeg kracht opgebouwd om mee te lopen in de gangen van het ziekenhuis. Ze was gezond genoeg om ontslagen te worden. Zes weken later, tijdens de follow-upafspraak van English, zag ze op de scans dat haar longtumor was verdwenen. En zes maanden na TIL-therapie waren alle sporen van kanker verdwenen.

Die drastische resultaten waren niet de norm. Van de 73 deelnemers wiens gegevens de FDA heeft overwogen, zagen slechts 23 mensen - ongeveer 32 procent - dat hun tumoren krompen of volledig verdwenen. "We zouden graag zien dat dit 99 of 100 procent is," zegt Allison Betof Warner, een oncoloog aan de Stanford University School of Medicine die niet betrokken was bij de studie. Maar, zegt ze, de resultaten behoren tot de beste die onderzoekers hebben gezien voor melanoom dat bleef doorgroeien, zelfs na behandeling met immunotherapiemedicijnen.

Wat Brian Gastman, de uitvoerend vice-president voor medische zaken bij Iovance, opvalt, is hoelang patiënten die goed reageren op de behandeling gezond kunnen blijven - in sommige gevallen jarenlang.

In een langere analyse van een grotere groep studiedeelnemers reageerden 48 van de 153 personen op Amtagvi en bijna de helft van hen was nog in leven bij de vierjarige follow-up van de studie, zo meldden onderzoekers in 2023 op het ESMO Immuno-Oncocongres.

"We weten dat mensen vandaag de dag nog leven dankzij dit medicijn," zegt Gastman. Wetenschappers kunnen nog steeds het eindpunt van de tumorbestrijdende effecten van Amtagvi niet voorspellen, zegt hij. "We zijn daar nog niet eens gekomen. We hebben geen idee."

Na de goedkeuring van Amtagvi in februari begonnen kankercentra in het hele land zich voor te bereiden om patiënten het medicijn aan te bieden. Tot mei meldden Iovance dat meer dan 100 patiënten zich hadden ingeschreven voor Amtagvi-therapie. Het bedrijf heeft ook stappen ondernomen om goedkeuring te verkrijgen in andere landen, waaronder in de Europese Unie, het Verenigd Koninkrijk, Canada en Australië.

Wetenschappers proberen ook Amtagvi te laten werken bij een groter percentage van patiënten met gevorderde melanoom. Een lopende klinische studie combineert bijvoorbeeld de therapie met checkpointremmermedicijnen. De eerste resultaten suggereren dat deze combinatie het aantal mensen kan vergroten dat baat heeft bij TIL. Van de 22 patiënten met uitgezaaid melanoom die de combinatiebehandeling ontvingen, vertoonde bijna 64 procent enige respons, zo meldden onderzoekers in mei op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology.

"Het is een zeer opwindende tijd om in het veld te zijn," zegt Poch.

Voor Rosenberg, die al tientallen jaren voorop loopt in het onderzoek naar celtherapie, was het eindelijk zien van de goedkeuring van de FDA voor een TIL-therapie bevredigend, zegt hij. Toch is de hoge prijs van Amtagvi - $ 515.000 per patiënt - een van de belemmeringen voor een brede beschikbaarheid, schreef Rosenberg onlangs in een redactioneel artikel in Science. En hij denkt nog steeds aan de mensen voor wie TIL niet werkt. Je gaat een kamer van een patiënt binnen en ze reageren op de behandeling, zegt Rosenberg, maar in de volgende kamer is er een patiënt die niet reageert.

“Het is een achtbaan,” zegt hij. Zijn team en anderen zijn bezig om het uit te zoeken - en hoe TILs op maat te maken voor andere solide tumoren. “Dat is nu 100 procent van wat we doen,” zegt hij.

English's laatste scan was op 2 augustus, en ze is nog steeds kankervrij meer dan zes jaar nadat ze haar TILs ontving. Haar volgende scan is in februari. “Hopelijk ben ik nog steeds negatief voor een lange, lange tijd,” zegt ze.

Sinds haar behandeling heeft English een nieuwe passie ontwikkeld: het ondersteunen van anderen met slijmvliesmelanoom. Ze heeft geholpen bij het opzetten van een website over de ziekte, coacht mensen die onlangs gediagnosticeerd zijn en faciliteert wekelijkse Zoom-gesprekken voor patiënten en verzorgers waar ze haar behandelervaringen deelt.

“Dat te kunnen delen en andere mensen te motiveren en te helpen op hun reis,” zegt ze, “is waarom ik elke dag opsta.”