Un nuevo "medicamento vivo" recién aprobado podría salvar la vida de más pacientes con cáncer

El equipo médico de Toni English estaba eufórico.

Habían pasado seis semanas desde que English había completado un tratamiento experimental contra el cáncer, y ella había llegado al Instituto del Cáncer de Orlando Health en Florida con su esposo para ver los resultados de su última exploración.

Su equipo se reunió en una sala de examen de pacientes en el segundo piso del instituto. English podía sentir la emoción. Alguien sostuvo un teléfono, listo para tomar una foto de English. Su oncólogo estaba cerca de una pantalla de computadora y señaló una imagen. "Aquí está la imagen de sus pulmones antes del tratamiento", dijo. En el pulmón izquierdo de English, la mancha blanca bulbosa de un tumor era claramente visible, del tamaño de un nectarino. Luego, el oncólogo le mostró a English su exploración más reciente. Esa mancha blanca había desaparecido. "Ya era historia", dice English. El equipo esperaba una reacción. English guardó silencio por un momento y luego dijo: "¡Bueno! ¿No era eso lo que esperábamos?"

English, que tiene más de 60 años, tenía melanoma mucoso, una forma rara de la enfermedad, y puede ser mortal. Cinco años después de recibir el diagnóstico, solo alrededor de un cuarto de los pacientes siguen vivos. El melanoma de English se había vuelto metastásico, extendiéndose más allá de su hogar inicial en la nariz hacia los pulmones, los riñones y el cerebro.

Las terapias existentes pueden reducir este tipo de tumores y mantener el cáncer bajo control, pero no ayudan a todos los pacientes. En los últimos tres años, English había estado probando un carrusel de tratamientos aterradores que incluían cirugía, radiación y medicamentos que estimulan el sistema inmunológico. Mirando hacia atrás en ese momento, "fue bastante difícil", dice, pero "estaba haciendo lo que tenía que hacer". Aun así, el cáncer persistía, y English pensó que se había quedado sin opciones, hasta que su médico le habló sobre un ensayo clínico para el nuevo medicamento.

El ensayo estaba probando un tratamiento desarrollado por la compañía Iovance Biotherapeutics, y era algo diferente a lo que había probado English: un "medicamento vivo" compuesto por células inmunitarias llamadas células T. La terapia con linfocitos infiltrantes de tumores, o terapia TIL, toma células T que atacan el cáncer del propio tumor del paciente, las hace crecer en miles de millones en el laboratorio y luego las infunde de nuevo en el cuerpo. Esta gran afluencia se centra en y ataca a las células cancerosas y, en algunos casos, parece eliminar hasta la última.

Ahora, seis años después de que English viera su exploración prometedora, los TIL están disponibles para pacientes más allá de los ensayos clínicos o programas de acceso temprano. En febrero, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó la terapia TIL de Iovance, llamada lifileucel, con la marca Amtagvi, para el melanoma avanzado. Aunque otras terapias basadas en células T que modifican las células de los pacientes han sido aprobadas para cánceres sanguíneos, esta es la primera vez que la FDA aprueba una terapia con células T para un tumor sólido. Estos tumores representan alrededor del 90 por ciento de los casos nuevos de cáncer en todo el mundo y pueden matar a más de 550,000 personas en Estados Unidos este año.

Amtagvi no funcionó para todos con melanoma avanzado, ni mucho menos. English fue una de las afortunadas. La FDA basó su aprobación en 73 personas, incluida English, que formaban parte de un ensayo clínico más amplio. De esos 73, solo tres vieron desaparecer su cáncer. Pero casi un tercio de los pacientes vieron algún beneficio. Aunque el número puede parecer bajo, la terapia TIL puede ser un salvavidas para algunas personas. Y a medida que los científicos comprenden mejor qué pacientes se beneficiarán y qué células T son más poderosas, los resultados solo deberían mejorar, dice el cirujano de cáncer Udai Kammula de la Universidad de Pittsburgh.

La aprobación del medicamento ha abierto la puerta a un potencial mundo amplio de terapias TIL, dice Kammula. Docenas de ensayos de TIL en todo el mundo, incluidos tres del equipo de Kammula, están probando variaciones de tratamiento y más tipos de cáncer, incluidos cánceres de mama, páncreas y colorrectal, algunas de las formas más mortales de la enfermedad.

El oncólogo Steven Rosenberg, jefe de la Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, Md., fue pionero en la tecnología. Comenzó a tratar a pacientes con TIL en la década de 1980. Rosenberg ha visto a docenas de personas sobrevivir más de una década sin cáncer. "Eso es una evidencia bastante convincente de que la cura es posible", dice.

Los científicos de hoy saben que nuestros sistemas inmunológicos pueden atacar el cáncer, pero cuando Rosenberg comenzó a trabajar en el Instituto Nacional del Cáncer en 1974, la idea estaba plagada de dudas. La mayoría de los científicos simplemente no pensaban que nuestros sistemas inmunológicos pudieran diferenciar entre una célula sana y una cancerosa.

Rosenberg no estaba tan seguro. En 1968, vio a un paciente que había sido operado más de una década antes para extirpar la mayor parte de su estómago infestado de cáncer. Los tumores también invadían su hígado y ganglios linfáticos, pero sus médicos no pudieron operarlos, y no había recibido más tratamiento.

Mientras operaba al paciente durante una cirugía de vesícula biliar no relacionada, Rosenberg notó que el cáncer del hombre había desaparecido por completo. De alguna manera, se había recuperado por completo del cáncer sin tratamiento adicional. "Uno de los eventos más raros en la medicina", escribió Rosenberg en un editorial de 2021 que narraba la historia de las inmunoterapias contra el cáncer.

Esa recuperación extraordinaria se quedó grabada en su mente. El sistema inmunológico del hombre probablemente había localizado y destruido el cáncer, pensó Rosenberg. El caso le ayudó a comprender mejor los poderes del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Y "¿qué mejor lugar para buscar células que luchan contra el cáncer que dentro del propio cáncer?", dice.

Ahora los científicos saben que una variedad de factores pueden suprimir las capacidades naturales de lucha contra tumores de las células T. Así que a veces nuestro sistema inmunológico necesita ayuda para aplastar al cáncer.

En 1988, después de años de experimentos en el laboratorio y la clínica, el equipo de Rosenberg informó un avance. En un ensayo con 20 personas con melanoma que se había propagado desde la piel a otras partes del cuerpo, los tumores se redujeron en más de la mitad de los participantes tratados. Los pacientes habían recibido TILs, células extraídas quirúrgicamente de sus tumores y expandidas a grandes cantidades en el laboratorio, junto con infusiones de interleucina-2, o IL-2, una molécula que ayuda a que las células crezcan. El trabajo "demostró por primera vez que los linfocitos podían ser utilizados como un medicamento vivo para tratar el cáncer", dice Rosenberg.

Los resultados del equipo inspiraron un esfuerzo de décadas para mejorar la terapia con TIL. Es una idea que estaba adelantada a su tiempo, dice Jae Park, un hematólogo-oncólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en la ciudad de Nueva York. Y mientras los investigadores estaban poniendo en marcha la terapia con TIL, el equipo de Rosenberg y otros también estaban trabajando en otras formas para aprovechar las células T para combatir el cáncer.

En la terapia con TIL, los doctores extraen parte del tumor del paciente (Paso 1) y extraen linfocitos que infiltran el tumor, un tipo de célula T (2). Los científicos los cultivan en billones en el laboratorio con interleucina-2, una molécula que impulsa el crecimiento celular (3). El paciente se somete a quimioterapia para preparar el cuerpo para aceptar la infusión de células T, que se inyectan en el torrente sanguíneo (4).

Un método que despegó más rápido que la terapia con TIL se llama terapia con células T CAR, por sus siglas en inglés. Usando ingeniería genética, los científicos modifican las células T del propio paciente para que puedan reconocer una señal específica de la célula cancerosa. Estas células personalizadas pueden rastrear ciertos tipos de cánceres como una jauría de perros con el olor de la presa en sus narices. Desde 2017, la FDA ha aprobado media docena de terapias con células T CAR para ciertas leucemias, linfomas y mieloma múltiple, que se desarrolla dentro de la médula ósea.

Pero intentar diseñar células T que reconozcan y se adhieran a células de tumores sólidos ha sido un desafío espinoso. Es complicado encontrar una señal molecular única en las células tumorales que grite claramente "cáncer" a las células T. Hasta el momento, la terapia solo se ha aprobado para cánceres líquidos, como los de la sangre.

"Los esfuerzos para utilizar las células T CAR en tumores sólidos han sido uniformemente infructuosos", dice Kammula.

La terapia con células T CAR probablemente no habría funcionado para el melanoma de English, o cualquier enfermedad como la suya. Pero ahí es donde entra la terapia con TIL.

"La terapia con TIL es un tratamiento relativamente primitivo", dice Marco Donia, un oncólogo en el Hospital Universitario de Copenhague en Dinamarca. La terapia aprobada por la FDA no depende de la ingeniería genética ni de un objetivo molecular predefinido. Es solo una mezcla desordenada de células T cultivadas a partir del tumor de un paciente.

De hecho, a medida que las células T CAR y una terapia relacionada llamada terapia con receptor de células T emergieron, "la gente empezó a pensar que la terapia con TIL sería obsoleta", dice Sylvia Lee, una oncóloga del Centro de Cáncer Fred Hutchinson en Seattle. "No era tan sofisticada ni elegante como estas formas más sofisticadas de crear células T personalizadas".

Los científicos simplemente extraen quirúrgicamente parte del tumor del paciente, cultivan vastas cantidades de células T del tumor durante aproximadamente un mes, y luego infunden las células de nuevo en el torrente sanguíneo del paciente. Los TIL tienen una capacidad innata para detectar tumores y pueden matar células cancerosas, a veces eliminando la enfermedad. Pero cómo exactamente funciona todo, y por qué a veces no funciona, es algo que los científicos no comprenden completamente, dice Lee.

Un aspecto de la biología de los TIL parece claro: las células que infiltran tumores tienen una especie de sexto sentido para las proteínas mutadas que pueden torcer el destino de una célula sana hacia el cáncer. Algunas de estas proteínas mutadas, liberadas por simples ajustes en el ADN de una célula, no logran controlar el crecimiento celular; otras hacen que el crecimiento sea desenfrenado como un caballo tocado por espuelas.

“Las mismas mutaciones que causan el cáncer probablemente sean el talón de Aquiles para el tratamiento,” dice Rosenberg. Esto es especialmente relevante para los cánceres cargados de mutaciones, como los melanomas que se forman en la piel.

Si clasificas los cánceres por nivel de mutación, estos melanomas, llamados melanoma cutáneo, tienden a encabezar la lista. No muy lejos están el cáncer de pulmón y el cáncer de vejiga, lo que los convierte en objetivos prometedores para la terapia con LIN, dice Michael Poch, un oncólogo urológico en el Moffitt Cancer Center en Tampa, Florida. Actualmente está reclutando participantes para un ensayo clínico con LIN en personas con cáncer de vejiga.

Aún es temprano. Su equipo primero probará la seguridad del tratamiento en unos docena de pacientes. Pero, al igual que muchos otros ensayos clínicos en curso, el LIN se está llevando en nuevas direcciones, en este caso, con un tipo diferente de cáncer.

Algunos cánceres tienen más mutaciones genéticas, llamado carga mutacional tumoral, que otros cánceres, aunque esto puede variar de una persona a otra. Los melanomas cutáneos, por ejemplo, tienden a tener muchas más mutaciones que los melanomas uveales, que afectan al ojo.

Aquí, los puntos representan muestras de pacientes y las líneas rojas representan el número medio de mutaciones. Tener muchas mutaciones puede hacer que un cáncer sea más susceptible a la terapia con LIN.

Kammula se está adentrando en un territorio aún menos familiar. En lugar de abordar otro cáncer repleto de mutaciones, Kammula dio un giro de 180 grados. Está probando la terapia con LIN en melanomas uveales. A diferencia de los melanomas de piel, estos cánceres surgen en el ojo. Pero ni llevan muchas mutaciones ni están llenos de células T.

Al probar muestras de melanoma uveal en el laboratorio, el equipo de Kammula podría identificar cuáles de ellas probablemente contienen células T que combaten el cáncer. Esto permitió a los investigadores predecir qué tan bien responderán las personas al LIN, informaron en abril en Nature Communications. Es un enfoque que podría dar a los médicos una mejor idea de quiénes podrían beneficiarse más del tratamiento y se está probando en un ensayo clínico que se espera se complete en 2027.

Kammula piensa que lo que su equipo aprende del melanoma uveal podría servir como un plan para tratar otros cánceres. Pero señala que las mejoras en la terapia con LIN podrían tomar muchas formas, incluida la mejor manera de crear un ambiente en el cuerpo donde las células que luchan contra el cáncer puedan prosperar.

La mayoría de las terapias con LIN en desarrollo requieren suprimir el sistema inmunológico de un paciente antes de administrarles el lote ampliado de células T. “Si vas a reiniciar y desarrollar de nuevo el sistema inmunológico,” dice, “tienes que deshacerte del antiguo.”

Esto requiere quimioterapia; luego, los pacientes reciben una droga para potenciar sus nuevas células TIL infundidas. Perfeccionar este proceso podría hacer que la terapia con LIN sea más fácil para los pacientes, dice Kammula. En este momento, no es pan comido. “Hay un riesgo de infección, hay riesgo de muerte,” dice. “Es un tratamiento duro.” Y es lo que English pasó en su ensayo clínico en Orlando.

El cáncer de English comenzó como una infección sinusal. Al menos, eso pensaba. Era primavera de 2015, y su nariz se sentía irritada y seca, tal vez molestada por el polen. Luego vinieron los sangrados nasales.

Al principio no fue gran cosa, dice English, una optimista incansable con un suave acento sureño. Pero los sangrados nasales comenzaron a ser más frecuentes, y se volvieron más graves. Ella podía ver que algo crecía en su fosa nasal. Era grande, era negro y era cáncer.

El tumor se extendía hacia arriba en su nariz, presionaba contra su globo ocular derecho y llenaba sus senos nasales, como un hongo invasivo flexionando sus dedos por toda su cara. Un cirujano operó y removió todo excepto un pequeño punto cerca de su conducto lagrimal. Desde entonces, English ha aprendido que las personas con masas tumorales tan grandes como la suya a menudo tienen que tener parte de su rostro cortado. Pero su cirujano prometió que no le quitaría el ojo. Más tarde, la radiación eliminó el punto restante, y los escaneos a los tres meses, seis meses y nueve meses después lucieron bien. English parecía estar libre de cáncer.

Luego llegaron sus escaneos de 12 meses. Casi un año después de completar la radiación, el cáncer regresó. Esta vez, los médicos encontraron manchas en sus pulmones, riñón derecho y cerebro. English no podía creerlo. “Estaba simplemente en todos lados,” dice.

Los médicos comenzaron con inmunoterapia con fármacos llamados inhibidores de puntos de control, que estimulan las capacidades de lucha contra el cáncer del sistema inmunológico (SN: 25/06/15). “Estos medicamentos son geniales,” dice Lee. “Han transformado el cuidado del melanoma en los últimos 10 años.”

Pero cerca de la mitad de los pacientes con melanoma recaen después del tratamiento o no responden en absoluto, dice. Los medicamentos no funcionaron para English. Un tipo diferente de terapia, llamada radiocirugía con cuchillo gamma, había destruido los tumores en su cerebro, pero incluso después de dos tipos de inmunoterapia, las pruebas mostraron que el cáncer seguía latente en su riñón y pulmones. Ella le preguntó a su oncólogo: "¿Qué vamos a hacer ahora?"

El fármaco lifileucel, vendido como Amtagvi, ha sido aprobado para su uso contra el melanoma. Pero también muestra promesa contra otros tumores sólidos. En un pequeño ensayo clínico de 28 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, seis participantes, o el 21 por ciento, vieron que sus tumores se encogían después de tomar el fármaco. Estas tomografías computarizadas muestran la efectividad del fármaco contra los tumores de un hombre (mostrados desde dos ángulos).

Para English y otros participantes del ensayo, los linfocitos infiltrantes de tumores fueron un tratamiento de último recurso. English recibió sus TILs el 2 de abril de 2018, una fecha que resalta en su mente, aunque el tratamiento fue en su mayoría sin incidentes. Recuerda a una enfermera colgando la bolsa de suero que entregó más de 7 mil millones de células en sus venas. Después de que los TILs se hubieran infusionado en su cuerpo, las enfermeras llevaron la cama de English a la unidad de cuidados intensivos del hospital para el siguiente paso. Fue entonces cuando las cosas se complicaron. Cada ocho a 12 horas durante aproximadamente dos días, English recibió una alta dosis de IL-2, que estimula el crecimiento de los TIL.

Es una parte crucial del proceso, pero está llena de efectos secundarios. El medicamento puede causar fiebres altas, escalofríos, presión arterial peligrosamente baja, problemas renales y pérdida de líquido de los vasos sanguíneos, entre otros problemas.

English no recuerda mucho de esa época en el hospital. El tratamiento la dejó sintiéndose débil, y dormir por la noche fue difícil. En la ducha, se le caía el cabello a puñados. Pero cerca de cuatro días más tarde, la fuerza de English se había recuperado lo suficiente como para poder caminar en los pasillos del hospital. Estaba lo suficientemente sana para ser dada de alta. Seis semanas después, en la visita de seguimiento de English, vio las tomografías que mostraban que su tumor de pulmón había desaparecido. Y seis meses después de la terapia TIL, no quedaban rastros de cáncer.

Esos resultados drásticos no eran lo normal. De los 73 participantes cuyos datos consideró la FDA, solo 23 personas —aproximadamente el 32 por ciento— vieron que sus tumores se reducían o desaparecían por completo. "Nos encantaría que fuera el 99 o 100 por ciento", dice Allison Betof Warner, una oncóloga de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford que no estuvo involucrada en el ensayo. Pero, dice, los resultados están entre los mejores que los investigadores han visto para el melanoma que ha seguido avanzando incluso después del tratamiento con fármacos de inmunoterapia.

Lo que destaca para Brian Gastman, vicepresidente ejecutivo de asuntos médicos de Iovance, es cuánto tiempo pueden mantenerse saludables los pacientes que responden bien al tratamiento —en algunos casos, años.

En un análisis a más largo plazo de un grupo más grande de participantes del ensayo, 48 de 153 personas respondieron a Amtagvi y casi la mitad de ellas seguían vivas en el seguimiento de cuatro años del estudio, informaron los investigadores en 2023 en el Congreso de Inmunooncología ESMO.

"Sabemos que hay personas vivas hoy en día gracias a este fármaco", dice Gastman. Los científicos todavía no pueden predecir el punto final de los efectos de Amtagvi en la lucha contra los tumores, dice. "Todavía no hemos llegado allí. No tenemos ni idea".

Después de la aprobación de Amtagvi en febrero, los centros contra el cáncer de todo el país comenzaron a prepararse para ofrecer el fármaco a los pacientes. A partir de mayo, Iovance informó que más de 100 pacientes se habían inscrito para la terapia con Amtagvi. La empresa también ha tomado medidas para obtener la aprobación en otros lugares, incluidos la Unión Europea, el Reino Unido, Canadá y Australia.

Los científicos también están tratando de hacer que Amtagvi funcione en una proporción mayor de pacientes con melanoma avanzado. Un ensayo clínico en curso, por ejemplo, combina la terapia con fármacos inhibidores de puntos de control. Los resultados preliminares sugieren que esta combinación puede aumentar el número de personas que se benefician de los TIL. De 22 pacientes con melanoma metastásico que recibieron el tratamiento combinado, casi el 64 por ciento mostró alguna respuesta, informaron los investigadores en mayo en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica.

"Es un momento muy emocionante para estar en el campo", dice Poch.

En cuanto a Rosenberg, que ha estado a la vanguardia de la investigación en terapia celular durante décadas, finalmente ver la aprobación de la FDA para una terapia con TIL se sintió gratificante, dice. Aun así, el alto costo de Amtagvi —$515,000 por paciente— es una barrera para una disponibilidad generalizada, escribió Rosenberg en un editorial reciente en Science. Y aún piensa en las personas para las que los TIL no funcionan. Vas a la habitación de un paciente y están respondiendo al tratamiento, dice Rosenberg, pero en la habitación de al lado, hay un paciente que no.

“Es como una montaña rusa,” dice. Su equipo y otros están trabajando para entenderlo y cómo adaptar los TILs a otros tumores sólidos. “Eso es el 100 por ciento de lo que estamos haciendo ahora”, dice.

El último escaneo de English fue el 2 de agosto, y todavía está libre de cáncer más de seis años después de recibir sus TILs. Su próximo escaneo es en febrero. “Espero seguir dando negativo por mucho, mucho tiempo”, dice.

Desde su tratamiento, English ha desarrollado una nueva pasión: apoyar a otras personas con melanoma mucoso. Ayudó a construir un sitio web sobre la enfermedad, asesora a personas recién diagnosticadas y facilita llamadas semanales de Zoom para pacientes y cuidadores donde comparte sus experiencias de tratamiento.

“Poder compartir eso y motivar y ayudar a otras personas en su camino”, dice, “es por eso que me levanto todos los días.”