Nowo zatwierdzony „żyjący lek” może uratować więcej życie pacjentów cierpiących na raka

Zespół medyczny Toni English był wniebowzięty.

Minęło sześć tygodni od zakończenia eksperymentalnego leczenia raka przez English, a ona przybyła do Orlando Health Cancer Institute na Florydzie z mężem, aby zobaczyć wyniki jej ostatniego skanu.

Jej zespół zbierał się w pokoju badania pacjenta na drugim piętrze instytutu. English mogła poczuć podekscytowanie. Ktoś trzymał telefon, gotowy do zrobienia zdjęcia English. Jej onkolog stał niedaleko ekranu komputera i wskazał na obraz. „Oto zdjęcie twoich płuc przed leczeniem” powiedział. W lewym płucu English była widoczna kulista biała plama guza - wielkości nektarynki. Następnie onkolog pokazał English jej najnowszy skan. Ta biała plama zniknęła. „To była historia” mówi English. Zespół czekał na reakcję. English przez chwilę milczała, a potem powiedziała: „No dobrze! Nie o to właśnie chodziło?”

English, która ma ponad 60 lat, cierpiała na czerniaka błon śluzowych, rzadką postać choroby - mogącą być śmiertelną. Pięć lat po otrzymaniu diagnozy, jedynie około jednej czwartej pacjentów wciąż żyje. Melanoma English rozprzestrzeniła się, docierając poza swoje początkowe siedlisko w nosie do płuc, nerek i mózgu.

Istniejące terapie mogą zmniejszyć tego rodzaju guzy i utrzymać raka pod kontrolą, ale nie pomagają każdemu pacjentowi. Przez ostatnie trzy lata English była na nocnym karuzeli leczeń, w tym operacjach, radioterapii i lekach zwiększających odporność. Wspominając ten czas „był dosyć ciężki” mówi, ale „po prostu robiłam to, co musiałam”. Mimo to rak nadal się utrzymywał, a English myślała, że wyczerpały się jej opcje - aż jej lekarz powiedział jej o próbie klinicznej z nowym lekiem.

Próba testowała leczenie opracowane przez firmę Iovance Biotherapeutics i było to coś zupełnie nowego, czego English nie próbowała: „żywy lek” złożony z komórek odpornościowych zwanych komórkami T. Terapia limfocytów infiltrujących guza, czyli terapia TIL, polega na pobraniu z guza pacjenta komórek T ukierunkowanych na raka, wyhodowaniu ich do miliardów w laboratorium, a następnie podaniu ich z powrotem do ciała. Ten ogromny napływ koncentruje się na ataku komórek nowotworowych i w niektórych przypadkach wydaje się eliminować każdą z nich.

Teraz, sześć lat po obiecującym skanie English, TIL są dostępne dla pacjentów poza próbami klinicznymi lub programami wczesnego dostępu. W lutym amerykańska Agencja Żywności i Leków zatwierdziła terapię TIL Iovance, o nazwie lifileucel, marki Amtagvi, dla zaawansowanego czerniaka. Chociaż inne terapie oparte na komórkach T, które inżynierują komórki pacjentów, zostały zatwierdzone dla białaczek, jest to pierwszy raz, kiedy FDA zatwierdziła terapię opartą na komórkach T dla guza stałego. Takie guzy stanowią około 90 procent nowych przypadków raka na całym świecie i mogą zabić ponad 550 000 osób w Stanach Zjednoczonych w tym roku.

Amtagvi nie zadziałało dla każdego z zaawansowanym czerniakiem - ani w najmniejszym stopniu. English była jedną z tych szczęśliwych. Fundacja FDA na zatwierdzeniu bazowała na 73 osobach, w tym English, które brały udział w większej próbie klinicznej. Z tych 73, zaledwie trzy osoby ujrzały zniknięcie raka. Ale niemal jedna trzecia pacjentów doświadczyła jakiejś korzyści. Chociaż liczba ta może wydawać się niska, terapia TIL może być ratunkiem dla niektórych osób. I w miarę jak naukowcy coraz lepiej radzą sobie z określaniem, którzy pacjenci odniosą korzyść, a które komórki T są najbardziej skuteczne, wyniki będą tylko się poprawiać, mówi onkolog Udai Kammula z Uniwersytetu w Pittsburghu.

Zatwierdzenie leku otworzyło drzwi do potencjalnego szerokiego świata terapii TIL, mówi Kammula. Dziesiątki prób TIL na całym świecie, w tym trzy zespołu Kammuli, testują różne warianty leczenia i więcej rodzajów raka, w tym piersi, trzustki i jelita grubego, niektóre z najbardziej śmiercionośnych postaci choroby.

Onkolog Steven Rosenberg, szef Oddziału Chirurgii Narządów Ruchu Narodowego Instytutu Raka w Bethesda, w stanie Maryland, zapoczątkował technologię. Zaczął leczyć pacjentów z TILi w końcu lat 80. Rosenberg widział teraz dziesiątki osób, które przeżyły ponad dekadę bez raka. „To dosyć przekonujące dowody na to, że uzdrowienie jest możliwe” mówi.

Dzisiejsi naukowcy wiedzą, że nasz układ odpornościowy może atakować raka, ale kiedy Rosenberg zaczynał pracę w Narodowym Instytucie Raka w 1974 roku, pomysł ten był obarczony wątpliwościami. Większość naukowców po prostu nie uważała, że nasz układ odpornościowy jest w stanie odróżnić zdrową komórkę od nowotworowej.

Rosenberg nie był taki pewny. W 1968 roku zobaczył pacjenta, który przeszedł operację ponad dekadę wcześniej, by usunąć większość swojego chorego raka żołądka. Guzy przerzutowały się również do jego wątroby i węzłów chłonnych, ale jego lekarze nie mogli ich operować, a on nie otrzymał dodatkowego leczenia.

Podczas operacji pacjenta podczas niezwiązanej z pęcherzykiem żółciowym operacji, Rosenberg zauważył, że rak mężczyzny całkowicie zniknął. Jakoś wyzdrowiał z raka bez dodatkowego leczenia. „Jedno z najrzadszych zdarzeń w medycynie” - napisał Rosenberg w redakcyjnym artykule z 2021 roku, przedstawiając historię immunoterapii raka. To niezwykłe wyzdrowienie utkwiło mu w głowie. System immunologiczny mężczyzny prawdopodobnie zwalczył i zniszczył raka, pomyślał Rosenberg. Sprawa ta pomogła mu zrozumieć zdolności systemu immunologicznego do walki z rakiem. 

„Jak lepsze miejsce do poszukiwania komórek walczących z rakiem niż w samym raku?” - mówi. Naukowcy teraz wiedzą, że różne czynniki mogą tłumić naturalne zdolności T-komórek do zwalczania guza. Dlatego nasze układy immunologiczne czasami potrzebują pomocy do pokonania raka. W 1988 roku, po latach eksperymentów w laboratorium i klinice, zespół Rosenberga zgłosił przełom. W próbie z 20 osobami z czerniakiem, który rozprzestrzenił się z skóry do innych miejsc w ciele, guzy zmniejszyły się u ponad połowy pacjentów. Pacjenci otrzymywali TILe, komórki chirurgicznie usunięte z ich guzów i rozwinięte w duże ilości w laboratorium, oraz infuzje interleukiny-2, czyli IL-2, cząsteczki pomagającej komórkom rosnąć. Praca „po raz pierwszy wykazała, że limfocyty mogą być używane jako żywa substancja do leczenia raka” - mówi Rosenberg. Wyniki zespołu zainspirowały kilkudziesięcioletni wysiłek w celu poprawy leczenia TIL. To pomysł, który był zbyt postępowy dla swoich czasów, mówi Jae Park, hematolog-onkolog w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku. 

I podczas gdy badacze przyspieszali stosowanie TIL, zespół Rosenberga i inni pracowali również nad innymi sposobami wykorzystania komórek T do walki z rakiem. W terapii TIL lekarze usuwają część guza pacjenta (krok 1) i pobierają limfocyty naciekające guz, rodzaj T-komórek (2). Naukowcy hodują miliardy z nich w laboratorium z interleukiną-2, cząsteczką, która zwiększa wzrost komórek (3). Pacjent przechodzi chemioterapię w celu przygotowania organizmu do przyjęcia infuzji T-komórek, które są podawane do krwiobiegu (4). Jedną z metod, która szybciej przyjęła się niż terapia TIL, jest terapia komórkami T CAR, czyli chimericznymi komórkami T receptorowymi antygenu. Za pomocą inżynierii genetycznej naukowcy modyfikują własne T-komórki pacjenta, aby rozpoznawały określony sygnał komórkowy raka. 

Te spersonalizowane komórki mogą zwalczać pewne raki jak stado psów, które poczuły zapach plennika w swoich nozdrzach. Od 2017 roku FDA zatwierdziła pół tuzina terapii komórkami T CAR dla pewnych białaczek, chłoniaków i szpiczaka mnogiego, który rozwija się w szpiku kostnym (SN: 6/27/18). Ale próby opracowania projektantowych komórek T, które rozpoznają i blokują komórki z guzów nowotworowych, były trudnym wyzwaniem. Trudno znaleźć unikalny sygnał molekularny na komórkach guza, który jasno krzyczy „rak” do komórek T. Do tej pory terapia została zatwierdzona tylko dla raków płynnych, takich jak te z krwi. 

"Próby stosowania komórek T CAR w rakach nowotworowych były jednolicie nieudane" - mówi Kammula. Terapia komórkami T CAR prawdopodobnie nie zadziałałaby w przypadku czerniaka Englisha, ani żadnej choroby podobnej do niej. Ale tu z pomocą może przyjść terapia TIL. „Terapia TIL to stosunkowo prymitywne leczenie” - mówi Marco Donia, onkolog z Uniwersytetu Kopenhaskiego w szpitalu Herlev i szpitalu Gentofte w Danii. Terapia zatwierdzona przez FDA nie polega na inżynierii genetycznej ani na z góry określonym molekularnym celu. To po prostu mieszanka T-komórek rosnących z guza pacjenta. W rzeczywistości, gdy komórki T CAR i związana z nimi terapia z receptorami komórkowymi zaczęły się pojawiać, ludzie zaczęli myśleć, że terapia TIL będzie przestarzała - mówi Sylvia Lee, onkolog z Centrum Raka Fred Hutchinson w Seattle. 

„Nie była tak zaawansowana ani elegancka jak te bardziej nowoczesne sposoby tworzenia projektowych komórek T.” Naukowcy po prostu usuwają część guza pacjenta chirurgicznie, hodują ogromne ilości T-komorek z guza przez około miesiąc, a następnie infuzują komórki z powrotem do krwi pacjenta. TILe mają wrodzoną zdolność do wykrywania guzów i mogą zabijać komórki rakowe, czasami eliminując chorobę. Ale sposób, w jaki wszystko dokładnie działa - i dlaczego czasami nie - to coś, czego naukowcy nie do końca jeszcze rozumieją, mówi Lee. 

Jeden aspekt biologii TIL wydaje się jasny: komórki naciekające guza mają rodzaj szóstego zmysłu dla zmutowanych białek, które mogą skręcić los zdrowej komórki w kierunku raka. Niektóre z tych zmutowanych białek, uwalnianych przez proste manipulacje w DNA komórki, nie potrafią powstrzymać wzrostu komórek; inne powodują, że wzrost galopuje jak koń dotknięty ostrzami.„Same mutacje, które powodują raka, prawdopodobnie będą Achillesową piętą w leczeniu” – mówi Rosenberg. To szczególnie istotne dla nowotworów obładowanych mutacjami, takich jak melanomy, które rozwijają się w skórze. Jeśli sklasyfikować nowotwory według poziomu mutacji, te melanomy, zwane melanomami skórnymi, zazwyczaj znajdują się na szczycie listy. Nieco niżej znajdują się nowotwory płuc i pęcherza moczowego, co czyni je obiecującymi celami dla TIL, mówi Michael Poch, onkolog urolog w Moffitt Cancer Center w Tampa, na Florydzie. W tej chwili rekrutuje uczestników do testów klinicznych TIL u osób z rakiem pęcherza moczowego. To nadal początki. 

Jego zespół najpierw przetestuje bezpieczeństwo terapii na około dwunastu pacjentach. Ale, jak wiele innych prób klinicznych, TIL kieruje się w nowe kierunki - w tym przypadku, z innym rodzajem nowotworu. Niektóre nowotwory mają więcej mutacji genetycznych, zwanych obciążeniem mutacyjnym guza, niż inne nowotwory, chociaż może to się różnić w zależności od osoby. Na przykład melanomy skórne mają zazwyczaj znacznie więcej mutacji niż melanomy naczyniowe, które dotykają oka. Tu kropki reprezentują próbki pacjentów, a czerwone linie reprezentują medianę liczby mutacji. Posiadanie wielu mutacji może sprawić, że nowotwór jest bardziej podatny na terapię TIL. Kammula zmierza w obszar, który jest jeszcze mniej znaną dziedziną. Zamiast zmierzyć się z innym nowotworem o pełnych mutacjach, Kammula zmienił kierunek. Próbuje terapii TIL na melanomach naczyniowych. W przeciwieństwie do melanomów skórnych, te nowotwory rozwijają się w oku. Ale nie posiadają wielu mutacji ani komórek T. Testując próbki melanoma naczyniowego w laboratorium, zespół Kammuli mógł zidentyfikować te, które prawdopodobnie zawierają komórki T walczące z rakiem. Pozwoliło to badaczom przewidzieć, jak dobrze ludzie zareagują na TIL, co opisali w kwietniu w „Nature Communications". 

To podejście może dać lekarzom lepszy pomysł, kto może najbardziej skorzystać z leczenia, i jest testowane w teście klinicznym, którego zakończenie planowane jest na 2027 rok. Kammula sądzi, że to, czego jego zespół się nauczy na temat melanoma naczyniowego, może posłużyć jako wzór do leczenia innych nowotworów. Ale zauważa, że ulepszenia w terapii TIL mogą przyjąć różne formy - w tym, jak najlepiej stworzyć środowisko w organizmie, w którym komórki walczące z rakiem będą mogły rozwijać się. Większość terapii TIL w toku wymaga osłabienia układu odpornościowego pacjenta, zanim poda się mu rozbudowaną partię komórek T. „Jeśli planujesz zrestartować i przekształcić układ odpornościowy” - mówi -, „musisz pozbyć się starego systemu”. To wymaga chemioterapii; później pacjenci otrzymują lek, aby wzmocnić ich nowo podane komórki TIL. 

Doskonalenie tego procesu mogłoby umożliwić w przyszłości łatwiejsze leczenie terapii TIL dla pacjentów, mówi Kammula. Obecnie nie jest to bułka z masłem. „Istnieje ryzyko zakażenia, ryzyko śmierci" - mówi. To trudne leczenie. I to przez to przeszła English w jej teście klinicznym w Orlando. Nowotwór English zaczął się jako infekcja zatok. Przynajmniej tak twierdziła. Była wiosna 2015 roku, jej nos miał drażniąco i wysuszone, być może dotknięte pyłkiem. Później nadeszły krwotoki z nosa. Początkowo to nie było duże przeszkoda, mówi English, niewyczerpany optymista z miękkim południowym akcentem. 

Ale krwotoki z nosa stawały się coraz częstsze i nasilały się. Właściwie mogła zobaczyć, że coś zaczyna rosnąć z jej nozdrza. Była to duża, czarna i rakowa masa. Nowotwór sięgał do jej nosa, uciskał przeciwko prawemu gałce ocznej i wypełniał zatoki, jak inwazyjny grzyb wyginający palce po całej jej twarzy. Chirurg przeprowadził operację i usunął wszystko, z wyjątkiem małego obszaru w pobliżu jej przewodu łzowego. English później dowiedziała się, że osoby z masami nowotworowymi tak dużymi jak jej często muszą mieć część twarzy wyciętą. Ale jej chirurg obiecał, że nie zabierze jej oka. Później, radioterapia „awansowała” pozostający obszar, a skany trzy miesiące, sześć miesięcy i dziewięć miesięcy później wyglądały dobrze. English wydawała się być w porządku. Potem przyszły jej skany 12-miesięczne. Prawie rok po ukończeniu radioterapii, rak wrócił. Tym razem lekarze znaleźli guzki na jej płucach, prawej nerce i mózgu. English nie mogła w to uwierzyć. „Po prostu to było wszędzie” - mówi. Lekarze rozpoczęli u niej terapię immunologiczną z lekami zwanych inhibitorami punktów kontrolnych, które aktywują zdolności układu odpornościowego do walki z rakiem (SN: 6/25/15). „Te leki są świetne” - mówi Lee. „Zmieniły sposób postępowania z czerniakiem przez ostatnie 10 lat”.

Ale około połowa pacjentów z czerniakiem nawraca po leczeniu lub w ogóle nie reaguje - mówi. Leki nie zadziałały na Angielski. Inny rodzaj terapii, tzw. gamma knife radiosurgery, zniszczył guzy w jej mózgu, ale nawet po dwóch rodzajach immunoterapii, skany pokazały, że rak wciąż ślęczał w jej nerkach i płucach. Zapytała swojego onkologa: „Co teraz zrobimy?”

Lek lifileucel, sprzedawany jako Amtagvi, został zatwierdzony do stosowania w walce z czerniakiem. Ale pokazuje obietnicę w walce z innymi nowotworami litymi również. W małym badaniu klinicznym 28 pacjentów z rakiem płaskokomórkowym płuc, sześciu uczestników, czyli 21 procent, zobaczyło, że ich guzy zmniejszyły się po przyjęciu leku. Te skany CT pokazują skuteczność leku w walce z guzami jednego mężczyzny (widoczne z dwóch kątów).

Dla Angielskiej i innych uczestników próby, limfocyty naciekające guza były leczeniem ostatniej szansy. Angielska otrzymała swoje TILs 2 kwietnia 2018 r, data ta zapadła jej w pamięć, chociaż leczenie było w dużej mierze bezproblemowe. Pamięta, jak pielęgniarka zawiesiła lejek na kroplówkę dostarczającą ponad 7 miliardów komórek do jej żył. Po tym jak TILs przesączyły się do jej ciała, pielęgniarki odważyły łóżko Angielskiej do oddziału intensywnej terapii szpitala na kolejny etap. Wtedy zaczęły się trudności. Co osiem do 12 godzin przez około dwa dni, Angielska otrzymywała dawkę wysoce stężonego IL-2, który przyspieszał wzrost TIL.

To kluczowy element procesu, ale pełen skutków ubocznych. Leki te mogą powodować wysoką gorączkę, dreszcze, niebezpiecznie niskie ciśnienie krwi, problemy z nerkami i wyciek płynu z naczyń krwionośnych, między innymi.

Angielska nie pamięta zbyt wiele z tamtego czasu w szpitalu. Leczenie sprawiło, że czuła się słaba, a spanie w nocy było trudne. Podczas kąpieli, powoli jej włosy wypadły garściami. Ale po około czterech dniach, siły Angielskiej wystarczyły, by mogła chodzić w kółko po korytarzach szpitala. Była w wystarczająco dobrym stanie, by zostać wypisana. Sześć tygodni później, na wizycie kontrolnej Angielskiej, zobaczyła skany pokazujące, że jej guz płuc zniknął. I sześć miesięcy po terapii TIL, ślad jakiegokolwiek raka zniknął.

Takie drastyczne wyniki nie były normą. Spośród 73 uczestników, których dane rozpatrzała FDA, tylko 23 osoby - około 32 procent - zobaczyło, że ich guzy się zmniejszyły albo całkowicie zniknęły. „Chcielibyśmy, aby wynik wynosił 99 lub 100 procent” - mówi Allison Betof Warner, onkolog ze Stanford University School of Medicine, która nie uczestniczyła w próbie. Ale wyniki te należą do najlepszych, jakie badacze widzieli dla czerniaka, który nadal postępował nawet po leczeniu lekami immunoterapeutycznymi.

To, co zwraca uwagę Briana Gastmana, wiceprezesa ds. medycznych w Iovance, to jak długo pacjenci, którzy reagują dobrze na leczenie, mogą pozostawać zdrowi - w niektórych przypadkach nawet latami.

W długofalowej analizie większej grupy uczestników próby, 48 spośród 153 osób odpowiedziało na Amtagvi, a niemal połowa z nich nadal żyła w czteroletnim okresie obserwacji, jak poinformowali badacze w 2023 r. podczas kongresu immunoonkologii ESMO.

„Wiemy, że ludzie żyją dziś dzięki temu lekowi” - mówi Gastman. Naukowcy wciąż nie są w stanie przewidzieć końcowego punktu skuteczności zwalczania guzów Amtagvi, twierdzi. „Nawet tam jeszcze nie dotarliśmy. Nie mamy pojęcia”.

Po zatwierdzeniu Amtagvi w lutym, ośrodki onkologiczne w całym kraju zaczęły przygotowywać się do oferowania pacjentom leku. Według informacji z maja, Iovance podało, że ponad 100 pacjentów przystąpiło do terapii Amtagvi. Spółka podejmuje również kroki w celu uzyskania zatwierdzenia w innych miejscach, w tym w Unii Europejskiej, Wielkiej Brytanii, Kanadzie i Australii.

Naukowcy starają się również sprawić, aby Amtagvi działał w większej liczbie pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Trwające badanie kliniczne, na przykład, łączy terapię z lekami inhibitorami punktu kontrolnego. Wstępne wyniki sugerują, że ta kombinacja może zwiększyć liczbę osób, które korzystają z TIL. Z 22 pacjentów z przerzutowym czerniakiem, którzy otrzymali leczenie kombinowane, niemal 64 procent wykazało jakąś odpowiedź, jak poinformowali badacze w maju podczas dorocznej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

„To bardzo ekscytujący czas, aby być w tej dziedzinie” - mówi Poch.

Co do Rosenberga, który od dziesięcioleci zajmuje czołowe stanowisko w badaniach nad terapią komórkową, zobaczenie ostatecznego zatwierdzenia przez FDA terapii TIL sprawiło, że poczuł się satysfakcjonująco, jak mówi. Niemniej, wysoki koszt Amtagvi - 515 000 dolarów za pacjenta - jest jedną z barier uniemożliwiających szeroką dostępność, napisał Rosenberg w niedawnym artykule w czasopiśmie „Science”. I wciąż myśli o osobach, dla których TIL nie działa. Idziesz do pokoju jednego pacjenta i reaguje on na leczenie, mówi Rosenberg, ale w następnym pokoju jest pacjent, na którego leczenie nie działa.

“To jest jak roller coaster,” mówi. Jego zespół i inni pracują nad rozwiązaniem tego — oraz jak dostosować TILs do innych nowotworów. “To jest w 100 procentach to, nad czym teraz pracujemy,” mówi. Ostatnie badanie English miała 2 sierpnia, i nadal jest wolna od raka ponad 6 lat po otrzymaniu swoich TILs. Jej kolejne badanie jest w lutym. “Mam nadzieję, że nadal będę negatywna przez długi, długi czas,” mówi. Od czasu swojego leczenia, English znalazła nową pasję: wsparcie innych z melanozą błon śluzowych. Pomogła stworzyć stronę internetową o tej chorobie, coachuje ludzi, którzy właśnie dostali diagnozę i poprowadza cotygodniowe spotkania na platformie Zoom dla pacjentów i opiekunów, podczas których dzieli się swoimi doświadczeniami z leczenia. “Móc to dzielić, motywować i pomagać innym w ich podróży,” mówi, ”to jest powód, dla którego codziennie wstaję.”