Un nouvel "médicament vivant" approuvé pourrait sauver la vie de plus de patients atteints de cancer

L'équipe médicale de Toni English était euphorique.

C'était six semaines après qu'English eut terminé un traitement expérimental contre le cancer, et elle était arrivée à l'Institut du cancer d'Orlando Health en Floride avec son mari pour voir les résultats de sa dernière analyse.

Son équipe s'était réunie dans une salle d'examen des patients au deuxième étage de l'institut. English pouvait sentir l'excitation. Quelqu'un tenait un téléphone, prêt à prendre la photo d'English. Son oncologue se tenait près d'un écran d'ordinateur et pointait une image. "Voici la photo de vos poumons avant le traitement", dit-il. Dans le poumon gauche d'English, la tumeur, une tache blanche bombée, était clairement visible - d'environ la taille d'une nectarine. Puis l'oncologue a montré à English sa dernière analyse. Cette tache blanche avait disparu. "C'était du passé", dit English. L'équipe attendait une réaction. English est restée silencieuse un moment puis a dit : "Eh bien, c'est super! N'est-ce pas ce à quoi nous nous attendions?"

English, qui a la soixantaine, avait un mélanome mucosal, une forme rare de la maladie - et cela peut être mortel. Cinq ans après le diagnostic, seulement environ un quart des patients sont encore en vie. Le mélanome d'English était devenu métastatique, se propageant au-delà de son site initial dans son nez vers ses poumons, ses reins et son cerveau.

Les traitements existants peuvent réduire ces types de tumeurs et maintenir le cancer sous contrôle, mais ils n'aident pas tous les patients. Au cours des trois dernières années, English avait essayé un cauchemar de traitements comprenant la chirurgie, la radiothérapie et des médicaments pour stimuler le système immunitaire. En regardant en arrière sur cette période, "c'était assez rude", dit-elle, mais "je faisais juste ce que je devais faire." Pourtant, le cancer persistait, et English pensait avoir épuisé ses options - jusqu'à ce que son médecin lui parle d'un essai clinique pour le nouveau médicament.

L'essai testait un traitement développé par la société Iovance Biotherapeutics, et c'était quelque chose que English n'avait jamais essayé : un "médicament vivant" composé de cellules immunitaires appelées cellules T. La thérapie des lymphocytes infiltrant la tumeur, ou thérapie TIL, prélevait les cellules T ciblant le cancer du propre cancer d'un patient, les faisait croître en milliards en laboratoire puis les infusait de nouveau dans le corps. Ce flux massif ciblait et attaquait les cellules cancéreuses et, dans certains cas, semblait éliminer jusqu'à la dernière.

Maintenant, six ans après que English ait vu son analyse prometteuse, les TIL sont disponibles pour les patients au-delà des essais cliniques ou des programmes d'accès précoce. En février, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé la thérapie TIL de Iovance, appelée lifileucel, nom de marque Amtagvi, pour le mélanome avancé. Bien que d'autres thérapies basées sur les cellules T qui modifient les cellules des patients aient été approuvées pour les cancers du sang, c'est la première fois que la FDA approuve une thérapie T pour une tumeur solide. Ces tumeurs représentent environ 90 % des nouveaux cas de cancer dans le monde et pourraient causer la mort de plus de 550 000 personnes aux États-Unis cette année.

Amtagvi n'a pas fonctionné pour tout le monde atteint de mélanome avancé - loin de là. English faisait partie des chanceux. La FDA a basé son approbation sur 73 personnes, y compris English, qui faisaient partie d'un essai clinique plus large. Parmi ces 73 personnes, seules trois ont vu leur cancer disparaître. Mais près d'un tiers des patients ont constaté des bénéfices. Bien que ce chiffre puisse sembler faible, la thérapie TIL peut être un sauveur pour certaines personnes. Et à mesure que les scientifiques comprennent mieux quels patients bénéficieront et quelles cellules T sont les plus puissantes, les résultats ne peuvent qu'aller en s'améliorant, déclare le chirurgien oncologue Udai Kammula de l'université de Pittsburgh.

L'approbation du médicament a ouvert la porte à un vaste monde potentiel de thérapies de TIL, déclare Kammula. Des dizaines d'essais cliniques de TIL dans le monde entier, y compris trois de l'équipe de Kammula, testent des variations de traitement et plus de types de cancer, y compris le cancer du sein, le cancer du pancréas et le cancer colorectal, certains des formes les plus mortelles de la maladie.

L'oncologue Steven Rosenberg, chef de la branche de chirurgie de l'Institut national du cancer à Bethesda, Maryland, a été un pionnier de la technologie. Il a commencé à traiter les patients avec des TIL dans les années 80. Rosenberg a vu des dizaines de personnes survivre plus d'une décennie sans cancer. "C'est une preuve plutôt convaincante que la guérison est possible", dit-il.

Les scientifiques d'aujourd'hui savent que nos systèmes immunitaires peuvent attaquer le cancer, mais lorsque Rosenberg a commencé à travailler à l'Institut national du cancer en 1974, l'idée était entachée de doutes. La plupart des scientifiques ne pensaient tout simplement pas que nos systèmes immunitaires pouvaient faire la différence entre une cellule saine et une cellule cancéreuse.

Rosenberg n'était pas aussi sûr. En 1968, il a vu un patient qui avait subi une intervention chirurgicale plus d'une décennie plus tôt pour enlever la majeure partie de son estomac envahi de cancer. Des tumeurs encombraient également son foie et ses ganglions lymphatiques, mais ses médecins ne pouvaient pas les opérer, et il n'avait reçu aucun autre traitement.

Alors qu'il opérait le patient lors d'une opération non liée à la vésicule biliaire, Rosenberg remarqua que le cancer de l'homme avait entièrement disparu. D'une manière ou d'une autre, il s'était complètement remis du cancer sans traitement supplémentaire. "L'un des événements les plus rares en médecine", écrivit Rosenberg dans un éditorial de 2021 qui retracait l'histoire des immunothérapies contre le cancer.

Cette guérison remarquable resta gravée dans son esprit. Le système immunitaire de l'homme avait probablement traqué et détruit le cancer, pensa Rosenberg. Ce cas l'a aidé à comprendre les pouvoirs de lutte contre le cancer du système immunitaire. Et "quel meilleur endroit pour chercher des cellules combattant le cancer que à l'intérieur même du cancer?" dit-il.

Les scientifiques savent maintenant qu'une variété de facteurs peuvent réprimer les capacités naturelles des lymphocytes T à combattre les tumeurs. Ainsi, nos systèmes immunitaires ont parfois besoin d'aide pour écraser le cancer.

En 1988, après des années d'expériences en laboratoire et en clinique, l'équipe de Rosenberg a signalé une percée. Dans un essai portant sur 20 personnes atteintes de mélanome ayant migré de la peau vers d'autres endroits du corps, les tumeurs ont régressé chez plus de la moitié des participants traités. Les patients avaient reçu des TIL, des cellules prélevées chirurgicalement dans leurs tumeurs et multipliées en grand nombre en laboratoire, ainsi que des infusions d'interleukine-2, ou IL-2, une molécule qui aide les cellules à croître. Le travail "a démontré pour la première fois que les lymphocytes pouvaient être utilisés comme un médicament vivant pour traiter le cancer", dit Rosenberg.

Les résultats de son équipe ont inspiré un effort continu sur plusieurs décennies pour améliorer la thérapie par TIL. C'est une idée qui était en avance sur son temps, dit Jae Park, hématologue-oncologue au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York. Et pendant que les chercheurs lançaient la thérapie par TIL, l'équipe de Rosenberg et d'autres travaillaient également sur d'autres moyens d'utiliser les lymphocytes T pour combattre le cancer.

En thérapie par TIL, les médecins prélèvent une partie de la tumeur du patient (Étape 1) et extraient les lymphocytes infiltrant la tumeur, un type de lymphocyte T (2). Les scientifiques en cultivent des milliards en laboratoire avec de l'interleukine-2, une molécule qui stimule la croissance cellulaire (3). Le patient subit une chimiothérapie pour préparer le corps à accepter l'infusion de lymphocytes T, qui sont injectés dans le sang (4).

Une méthode qui a pris son envol plus rapidement que la thérapie par TIL est appelée thérapie par cellules T CAR, pour cellules T porteuses d'un récepteur antigénique chimérique. En utilisant le génie génétique, les scientifiques modifient les propres lymphocytes T du patient pour qu'ils puissent reconnaître un signal spécifique des cellules cancéreuses. Ces cellules personnalisées peuvent traquer certains cancers comme une meute de chiens avec l'odeur de leur proie dans leur nez. Depuis 2017, la FDA a approuvé une demi-douzaine de thérapies par cellules T CAR pour certains cas de leucémies, lymphomes et myélome multiple, qui se développe à l'intérieur de la moelle osseuse.

Mais essayer d'ingénierie des lymphocytes T designer qui reconnaissent et se fixent sur les cellules de tumeurs solides a été un défi ardu. Il est difficile de trouver un signal moléculaire unique sur les cellules tumorales qui crie clairement "cancer" aux lymphocytes T. Jusqu'à présent, la thérapie n'a été approuvée que pour les cancers liquides, comme ceux du sang.

"Les efforts pour utiliser les cellules T CAR dans les tumeurs solides ont été uniformément infructueux", dit Kammula.

La thérapie par cellules T CAR n'aurait probablement pas fonctionné pour le mélanome de English, ou toute autre maladie similaire à la sienne. C'est là que la thérapie par TIL peut intervenir.

“La thérapie par TIL est un traitement relativement primitif”, dit Marco Donia, oncologue à l'Université de Copenhague Herlev Hospital et Gentofte Hospital au Danemark. La thérapie approuvée par la FDA ne repose ni sur le génie génétique ni sur une cible moléculaire prédéfinie. C'est juste un mélange désordonné de lymphocytes T cultivés à partir de la tumeur d'un patient.

En fait, alors que les cellules T CAR et une thérapie connexe appelée thérapie par récepteur de cellules T émergeaient, "les gens ont commencé à penser que le TIL serait obsolète", dit Sylvia Lee, oncologue au Fred Hutchinson Cancer Center de Seattle. "Ce n'était pas aussi sophistiqué ou aussi élégant que ces moyens plus élaborés pour créer des lymphocytes T designer."

Les scientifiques retirent simplement une partie de la tumeur d'un patient, cultivent de vastes quantités de lymphocytes T de la tumeur sur environ un mois, puis infusent les cellules dans la circulation sanguine du patient. Les TILs ont une capacité innée de détecter les tumeurs et de tuer les cellules cancéreuses, éliminant parfois la maladie. Mais comment exactement tout fonctionne - et pourquoi cela ne fonctionne parfois pas - est quelque chose que les scientifiques ne comprennent pas complètement, dit Lee.

Un aspect de la biologie des TIL semble clair: les cellules infiltrant les tumeurs ont une sorte de sixième sens pour les protéines mutées qui peuvent faire dévier le destin d'une cellule saine vers le cancer. Certaines de ces protéines mutées, libérées par de simples modifications de l'ADN d'une cellule, échouent à maîtriser la croissance cellulaire; d'autres stimulent la croissance comme un cheval touché par des éperons.

« Les mutations mêmes qui causent le cancer sont susceptibles d'être le talon d'Achille du traitement », déclare Rosenberg. C'est particulièrement pertinent pour les cancers chargés de mutations, comme les mélanomes qui se forment dans la peau.

Si vous classez les cancers par niveau de mutation, ces mélanomes, appelés mélanome cutané, ont tendance à figurer en tête de liste. Pas très loin se trouvent le cancer du poumon et le cancer de la vessie, ce qui en fait des cibles prometteuses pour TIL, explique Michael Poch, oncologue urologique au Moffitt Cancer Center de Tampa, en Floride. Il recrute actuellement des participants pour un essai clinique de TIL chez des personnes atteintes du cancer de la vessie.

Il est encore tôt. Son équipe testera d'abord la sécurité du traitement chez une douzaine de patients environ. Mais, comme de nombreux autres essais cliniques en cours, TIL se dirige vers de nouvelles directions, en l'occurrence avec un type différent de cancer.

Certains cancers portent plus de mutations génétiques, appelées charge mutationnelle tumorale, que d'autres cancers, bien que cela puisse varier d'une personne à l'autre. Les mélanomes cutanés, par exemple, ont tendance à avoir beaucoup plus de mutations que les mélanomes uvéaux, qui affectent l'œil.

Ici, les points représentent des échantillons de patients et les lignes rouges représentent le nombre médian de mutations. Le fait d'avoir de nombreuses mutations peut rendre un cancer plus susceptible à la thérapie par TIL.

Kammula s'aventure dans un territoire encore moins familier. Plutôt que de s'attaquer à un autre cancer rempli de mutations, Kammula a fait volte-face. Il essaie la thérapie par TIL sur les mélanomes uvéaux. Contrairement aux mélanomes de la peau, ces cancers se développent dans l'œil. Mais ils ne portent ni de nombreuses mutations ni ne regorgent de lymphocytes T.

En testant des échantillons de mélanome uvéal en laboratoire, l'équipe de Kammula pourrait identifier ceux qui contiennent probablement des lymphocytes T combattant le cancer. Cela permet aux chercheurs de prédire à quel point les gens répondront au TIL, comme ils l'ont rapporté en avril dans Nature Communications. C'est une approche qui pourrait donner aux médecins une meilleure idée de qui pourrait bénéficier le plus du traitement et qui est testée dans un essai clinique devant être achevé en 2027.

Kammula pense que ce que son équipe apprend du mélanome uvéal pourrait servir de modèle pour traiter d'autres cancers. Mais il note que les améliorations de la thérapie par TIL pourraient prendre de nombreuses formes — y compris la meilleure façon de créer un environnement dans le corps où les cellules combattant le cancer peuvent prospérer.

Amtagvi et la plupart des autres thérapies par TIL en cours nécessitent de réduire le système immunitaire d'un patient avant de lui administrer le lot élargi de lymphocytes T. « Si vous allez redémarrer et reconstruire le système immunitaire », dit-il, « vous devez vous débarrasser de l'ancien ». Cela nécessite une chimiothérapie ; plus tard, les patients reçoivent un médicament pour stimuler leur nouveau TIL. Raffiner ce processus pourrait rendre un jour la thérapie par TIL plus facile pour les patients, dit Kammula. Pour l'instant, ce n'est pas une promenade de santé. « Il y a un risque d'infection, un risque de décès », dit-il. « C'est un traitement difficile. » Et c'est ce qu'English a subi dans son essai clinique à Orlando.

Le cancer d'English a commencé par une infection des sinus. Du moins, c'est ce qu'elle pensait. C'était le printemps 2015, et son nez était irrité et desséché, peut-être affecté par le pollen. Puis sont venues les saignements de nez.

Au début, ce n'était pas grand-chose, dit English, une optimiste infatigable au doux accent du Sud. Mais les saignements de nez ont commencé à devenir plus fréquents, et ils sont devenus de plus en plus graves. Elle a pu voir qu'il y avait quelque chose qui sortait de sa narine. C'était large, c'était noir et c'était un cancer.

La tumeur s'étendait dans son nez, appuyée contre son globe occulaire droit et remplissant ses sinus, comme un champignon envahissant déployant ses doigts dans tout son visage. Un chirurgien a opéré et a tout enlevé, sauf un petit point près de son conduit lacrymal. English a depuis appris que les personnes ayant des masses tumorales aussi importantes que les siennes doivent souvent avoir une partie de leur visage coupée. Mais son chirurgien lui a promis qu'il ne lui enlèverait pas l'œil. Plus tard, la radiothérapie a bombardé le point restant, et les scans trois mois, six mois et neuf mois après semblaient bons. English semblait être tirée d'affaire.

Puis sont venus ses scans à 12 mois. Presque un an jour pour jour après avoir terminé la radiothérapie, le cancer est revenu. Cette fois, les médecins ont trouvé des taches sur ses poumons, son rein droit et son cerveau. English n'en croyait pas ses yeux. « C'était juste partout », dit-elle.

Les médecins l'ont mise sous immunothérapie avec des médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle, qui stimulent les capacités du système immunitaire à combattre le cancer. « Ces médicaments sont formidables », dit Lee. « Ils ont transformé les soins du mélanome au cours des 10 dernières années. »

Mais environ la moitié des patients atteints de mélanome rechutent après le traitement ou ne répondent pas du tout, dit-elle. Les médicaments n'ont pas fonctionné pour English. Un type différent de thérapie, appelée radiosurgery au gamma knife, avait détruit les tumeurs dans son cerveau, mais même après deux types d'immunothérapie, les scans montraient que le cancer était toujours présent dans son rein et ses poumons. Elle a demandé à son oncologue : « Que devons-nous faire maintenant ? »

Le médicament lifileucel, vendu sous le nom d'Amtagvi, a été approuvé pour être utilisé contre le mélanome. Mais il montre également des promesses contre d'autres tumeurs solides. Dans un petit essai clinique de 28 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, six participants, soit 21 %, ont vu leurs tumeurs rétrécir après avoir pris le médicament. Ces scanners montrent l'efficacité du médicament contre les tumeurs d'un homme (montré sous deux angles).

Pour English et les autres participants à l'essai, les lymphocytes infiltrant la tumeur étaient un traitement de dernier recours. English a reçu ses TILs le 2 avril 2018, une date qui reste gravée dans sa mémoire, bien que le traitement se soit déroulé en grande partie sans incident. Elle se souvient d'une infirmière accrochant le sac IV qui délivrait plus de 7 milliards de cellules dans ses veines. Après que les TILs se soient infusés dans son corps, les infirmières ont roulé le lit d'English jusqu'à l'unité de soins intensifs de l'hôpital pour la prochaine étape. C'est là que les choses se sont compliquées. Toutes les huit à douze heures pendant environ deux jours, English recevait une dose élevée de IL-2, qui stimule la croissance des TIL.

C'est une partie cruciale du processus, mais elle est pleine d'effets secondaires. Le médicament peut provoquer de fortes fièvres, des frissons, une pression artérielle dangereusement basse, des problèmes rénaux et des fuites de liquide des vaisseaux sanguins, entre autres.

English ne se souvient pas de grand-chose de son séjour à l'hôpital à ce moment-là. Le traitement l'a affaiblie et dormir la nuit était difficile. Sous la douche, elle perdait ses cheveux par poignées. Mais environ quatre jours plus tard, la force d'English s'était suffisamment rétablie pour qu'elle puisse faire des tours dans les couloirs de l'hôpital. Elle était en assez bonne santé pour sortir de l'hôpital. Six semaines plus tard, lors de la visite de suivi d'English, elle a vu les scans montrant que sa tumeur pulmonaire avait disparu. Et six mois après la thérapie TIL, toutes traces de cancer avaient disparu.

Ces résultats radicaux n'étaient pas la norme. Sur les 73 participants dont les données ont été examinées par la FDA, seules 23 personnes - soit environ 32 % - ont vu leurs tumeurs rétrécir ou disparaître complètement. « Nous aimerions que ce soit 99 ou 100 % », déclare Allison Betof Warner, oncologue à l'École de Médecine de l'Université de Stanford qui n'a pas été impliquée dans l'essai. Mais, dit-elle, les résultats font partie des meilleurs que les chercheurs aient vus pour le mélanome qui a continué de progresser même après un traitement par des médicaments d'immunothérapie.

Ce qui frappe Brian Gastman, vice-président exécutif des affaires médicales chez Iovance, c'est la durée pendant laquelle les patients qui réussissent avec le traitement peuvent rester en bonne santé - dans certains cas, des années.

Dans une analyse à plus long terme d'un groupe plus important de participants à l'essai, 48 sur 153 personnes ont réagi à l'Amtagvi et près de la moitié d'entre elles étaient toujours vivantes lors du suivi de quatre ans de l'étude, ont rapporté les chercheurs en 2023 au Congrès d'Immuno-Oncologie de l'ESMO.

« Nous savons que des personnes sont en vie aujourd'hui grâce à ce médicament », déclare Gastman. Les scientifiques ne parviennent toujours pas à prédire le point final des effets de l'Amtagvi dans la lutte contre les tumeurs, dit-il. « Nous n'en sommes même pas encore là. Nous n'avons aucune idée. »

Après l'approbation de l'Amtagvi en février, les centres de cancérologie à travers le pays ont commencé à se préparer à offrir le médicament aux patients. En mai, Iovance a rapporté que plus de 100 patients s'étaient inscrits pour la thérapie à l'Amtagvi. La société a également pris des mesures pour obtenir des approbations ailleurs, y compris dans l'Union européenne, au Royaume-Uni, au Canada et en Australie.

Les scientifiques essaient également de faire fonctionner l'Amtagvi pour une plus grande proportion de patients atteints de mélanome avancé. Par exemple, un essai clinique en cours combine la thérapie avec des médicaments inhibiteurs de points de contrôle. Les premiers résultats suggèrent que cette combinaison peut augmenter le nombre de personnes bénéficiant des TIL. Sur les 22 patients atteints de mélanome métastatique qui ont reçu le traitement combiné, près de 64 % ont montré une certaine réponse, ont rapporté les chercheurs en mai lors de la réunion annuelle de la Société Américaine d'Oncologie Clinique.

« C'est un moment vraiment excitant d'être dans le domaine », dit Poch.

Quant à Rosenberg, qui a été à l'avant-garde de la recherche sur la thérapie cellulaire depuis des décennies, voir enfin l'approbation de la FDA pour une thérapie TIL lui a procuré une grande satisfaction, dit-il. Pourtant, le prix élevé de l'Amtagvi - 515 000 $ par patient - est un obstacle à une disponibilité généralisée, a écrit Rosenberg dans un récent éditorial dans Science. Et il pense toujours aux personnes pour lesquelles les TIL ne fonctionnent pas. Vous entrez dans la chambre d'un patient et il répond bien au traitement, dit Rosenberg, mais dans la chambre voisine, il y a un patient qui ne répond pas.

« C'est comme une montagne russe », dit-il. Son équipe et d'autres travaillent pour comprendre cela - et comment adapter les LITs à d'autres tumeurs solides. « C'est ce que nous faisons à 100 % maintenant », dit-il.

La dernière analyse d'English remonte au 2 août, et elle est toujours exempte de cancer plus de six ans après avoir reçu ses LITs. Sa prochaine analyse est en février. « J'espère être toujours négative pendant longtemps », dit-elle.

Depuis son traitement, English a découvert une nouvelle passion : soutenir les personnes atteintes de mélanome muqueux. Elle a aidé à créer un site web sur la maladie, elle coach les personnes nouvellement diagnostiquées et anime des appels Zoom hebdomadaires pour les patients et les aidants où elle partage ses expériences de traitement.

« Pouvoir partager cela et motiver et aider d'autres personnes dans leur parcours », dit-elle, « c'est pourquoi je me lève tous les jours ».