Pioniers in Genetica: Onderzoekers Jagen op de Genezing voor Zeldzame Erfelijke Ziekten

Een internationaal team heeft de structuren en cruciale functies van FLVCR1 en FLVCR2-eiwitten geïdentificeerd, die cruciale moleculen transporteren die de cellulaire gezondheid beïnvloeden. Dit onderzoek verbetert het begrip van zeldzame genetische aandoeningen die verband houden met deze eiwitten en opent mogelijkheden voor nieuwe therapeutische ontwikkelingen. FLVCR-eiwitten (groen, blauw) zitten in het celmembraan (paars). Deze eiwitten transporteren de cellulaire bouwstenen ethanolamine en choline door het membraan. Credit: Ella Maru Studio

Het is bekend dat storingen van de eiwitten FLVCR1 en FLVCR2 leiden tot zeldzame erfelijke ziekten bij mensen die motorische, sensorische en neurologische aandoeningen veroorzaken. Maar tot nu toe waren de biochemische mechanismen achter dit en de fysiologische functies van de FLVCR-eiwitten onduidelijk.

Een interdisciplinair team van onderzoekers uit Frankfurt am Main, Singapore en de VS heeft nu de 3D-structuren en de cellulaire functies van de FLVCR-eiwitten ontcijferd. De onderzoekers hebben aangetoond dat de eiwitten de cellulaire bouwstenen choline en ethanolamine transporteren. Hun bevindingen dragen enorm bij aan het begrip van de pathogenese van zeldzame ziekten en de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

In ziekenhuis-tv-series zoals Scrubs of Dr. House zoeken artsen naar de juiste diagnoses en mogelijke behandelingen voor patiënten met soms verwarrende of vreemde symptomen. In werkelijkheid duurt dit proces vaak jaren voor degenen die zijn getroffen door zeldzame ziekten. In veel gevallen is er geen effectieve medicatie en zijn de therapeutische opties beperkt.

Ongeveer 6-8% van de wereldbevolking lijdt aan een zeldzame ziekte. Dat zijn ongeveer 500 miljoen mensen, ook al treft elk van de meer dan 7000 verschillende ziekten slechts ongeveer één op de 2000 mensen. Omdat deze ziekten zo zeldzaam zijn, is de medische en wetenschappelijke kennis erover beperkt. Er zijn wereldwijd slechts een paar experts en er is een gebrek aan maatschappelijk bewustzijn.

Een internationaal team van onderzoekers onder leiding van Schara Safarian, projectgroep leider bij het Max Planck Instituut voor Biofysica en onafhankelijke groepsleider bij het Fraunhofer Instituut voor Translationele Geneeskunde en Farmacologie ITMP, en het Instituut voor Klinische Farmacologie aan de Goethe Universiteit Frankfurt, heeft nu de structuren en cellulaire functies onderzocht van twee eiwitten, FLVCR1 en FLVCR2, die een oorzakelijke rol spelen bij een aantal zeldzame erfelijke ziekten. De wetenschappers hebben hun bevindingen gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature.

Storingen van FLVCR1 en FLVCR2 als gevolg van genmutaties veroorzaken zeldzame ziekten, waarvan sommige resulteren in ernstige visuele, mobiliteit en sensorische stoornissen - zoals posterieure kolom ataxie met retinitis pigmentosa, het syndroom van Fowler of sensorische en autonome neuropathieën. Deze kunnen bijvoorbeeld leiden tot een volledig verlies van pijngevoel. "Bij veel ziekten, inclusief de zeldzame, zijn cellulaire structuren in ons lichaam veranderd en leidt dit tot storingen in biochemische processen," zegt Schara Safarian. "Om de ontwikkeling van dergelijke ziekten te begrijpen en therapieën te ontwikkelen, moeten we weten hoe deze eiwitten op moleculair niveau gestructureerd zijn en welke functies ze in gezonde cellen uitvoeren."

De wetenschappers hebben ontdekt dat FLVCR1 en FLVCR2 de moleculen choline en ethanolamine transporteren door de membranen van onze cellen. "Choline en ethanolamine zijn essentieel voor belangrijke lichaamsfuncties. Ze ondersteunen de groei, regeneratie en stabiliteit van onze cellen, bijvoorbeeld in spieren, inwendige organen en de hersenen," legt Safarian uit. "Bovendien is choline betrokken bij vetmetabolisme en ontgifting door de lever. Ons lichaam heeft het ook nodig voor de productie van de neurotransmitter acetylcholine die cruciaal is voor ons zenuwstelsel en nodig is door onze hersenen om de organen te beheersen. Dus je kunt je voorstellen dat storingen van de FLVCR-eiwitten ernstige neurologische en spieraandoeningen kunnen veroorzaken."

De onderzoekers gebruikten microscopische, biochemische, en computerondersteunde methoden om de FLVCR-eiwitten te onderzoeken. "We schok-vroren de eiwitten en observeerden ze vervolgens onder een elektronenmicroscoop," legt Di Wu, een onderzoeker bij het Max Planck Instituut voor Biofysica en co-auteur van de studie, uit. "Een elektronenbundel dringt door het bevroren monster en de interactie van de elektronen met het materiaal creëert een beeld." De onderzoekers nemen vele afzonderlijke beelden en verwerken deze en combineren ze computationeel om hoogresolutie 3D-structuren van eiwitten te verkrijgen. Op deze manier konden ze de structuren van FLVCR1 en FLVCR2 ontcijferen en zien hoe ze veranderen in de aanwezigheid van ethanolamine en choline. Computersimulaties bevestigden en visualiseerden hoe de FLVCR-eiwitten interacteren met ethanolamine en choline, en hun structuur dynamisch veranderen om het transport van voedingsstoffen mogelijk te maken.

Safarian summarizes: “Our findings pave the way for understanding the development and progression of rare diseases associated with the FLVCR proteins.  In the future, patients may be able to benefit from new therapies that restore their life quality.”

Reference: “Molecular mechanism of choline and ethanolamine transport in humans” by Keiken Ri, Tsai-Hsuan Weng, Ainara Claveras Cabezudo, Wiebke Jösting, Yu Zhang, Andre Bazzone, Nancy C. P. Leong, Sonja Welsch, Raymond T. Doty, Gonca Gursu, Tiffany Jia Ying Lim, Sarah Luise Schmidt, Janis L. Abkowitz, Gerhard Hummer, Di Wu, Long N. Nguyen and Schara Safarian, 22 May 2024, Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-07444-7