Pionieri della genetica: i ricercatori inseguono la cura per le rare malattie ereditarie

Un team internazionale ha identificato le strutture e le funzioni cruciali delle proteine FLVCR1 e FLVCR2, che trasportano molecole chiave che influenzano la salute cellulare. Questa ricerca migliora la comprensione dei rari disturbi genetici legati a queste proteine e apre vie per nuovi sviluppi terapeutici. Le proteine FLVCR (verdi, blu) si trovano nella membrana cellulare (viola). Queste proteine trasportano i mattoni cellulari, etanolamina e colina, attraverso la membrana. Credit: Ella Maru Studio

Si sa che i malfunzionamenti delle proteine FLVCR1 e FLVCR2 portano a malattie ereditarie rare negli esseri umani che causano disturbi motori, sensoriali e neurologici. Tuttavia, i meccanismi biochimici dietro a ciò e le funzioni fisiologiche delle proteine FLVCR sono stati poco chiari fino ad oggi.

Un team interdisciplinare di ricercatori da Francoforte sul Meno, Singapore e gli Stati Uniti ha ora decifrato le strutture 3D delle proteine FLVCR e le loro funzioni cellulari. I ricercatori hanno dimostrato che le proteine trasportano i mattoni cellulari colina ed etanolamina. I loro risultati contribuiscono in modo significativo alla comprensione della patogenesi delle malattie rare e allo sviluppo di nuove terapie.

In serie TV ospedaliere come Scrubs o Dr. House, i medici cercano diagnosi corrette e possibili trattamenti per pazienti con sintomi a volte sconcertanti o strani. Nella realtà, questo processo spesso richiede anni per coloro che sono colpiti da malattie rare. In molti casi, non esiste alcuna medicazione efficace e le opzioni terapeutiche sono limitate.

Circa il 6-8% della popolazione mondiale soffre di una malattia rara. Si tratta di circa 500 milioni di persone, anche se ciascuna delle oltre 7000 diverse malattie colpisce solo circa una persona su 2000. Poiché queste malattie sono così rare, le conoscenze mediche e scientifiche su di loro sono limitate. Esistono solo pochi esperti in tutto il mondo e la consapevolezza sociale è scarsa.

Un team internazionale di ricercatori guidato da Schara Safarian, responsabile del gruppo di progetto presso il Max Planck Institute of Biophysics, nonché responsabile di gruppo indipendente presso l'Istituto Fraunhofer per la Medicina Traslazionale e la Farmacologia ITMP, e l'Istituto di Farmacologia Clinica presso l'Università Goethe di Francoforte, ha ora esaminato la struttura e la funzione cellulare di due proteine, FLVCR1 e FLVCR2, che giocano un ruolo causale in un certo numero di malattie ereditarie rare. Gli scienziati hanno pubblicato i loro risultati sulla prestigiosa rivista Nature.

I malfunzionamenti di FLVCR1 e FLVCR2 a causa di mutazioni genetiche causano malattie rare, alcune delle quali portano a gravi disturbi visivi, motori, e sensoriali - come l'ataxia della colonna posteriore con retinite pigmentosa, la sindrome di Fowler o le neuropatie sensoriali e autonome. Queste ultime possono, ad esempio, portare a una completa perdita della sensibilità al dolore. “In molte malattie, comprese le rare, le strutture cellulari nel nostro corpo sono alterate e ciò porta a malfunzionamenti nei processi biochimici,” afferma Schara Safarian. “Per capire lo sviluppo di tali malattie e sviluppare terapie, dobbiamo sapere come queste proteine sono strutturate a livello molecolare e quali funzioni svolgono nelle cellule sane.”

Gli scienziati hanno scoperto che FLVCR 1 e FLVCR2 trasportano le molecole colina ed etanolamina attraverso le membrane delle nostre cellule. “La colina e l'etanolamina sono essenziali per importanti funzioni corporee. Supportano la crescita, la rigenerazione, e la stabilità delle nostre cellule, ad esempio nei muscoli, negli organi interni, e nel cervello,” spiega Safarian. “Inoltre, la colina è coinvolta nel metabolismo dei grassi e nella disintossicazione del fegato. Il nostro corpo ha bisogno anche di essa per produrre il neurotrasmettitore acetilcolina, fondamentale per il nostro sistema nervoso e necessario al cervello per controllare gli organi. Quindi, si può immaginare che i malfunzionamenti delle proteine FLVCR possono causare gravi disturbi neurologici e muscolari.”

I ricercatori hanno utilizzato metodi microscopici, biochimici e assistiti da computer per esaminare le proteine FLVCR. “Abbiamo congelato a freddo le proteine e poi le abbiamo osservate sotto un microscopio elettronico,” spiega Di Wu, ricercatore al Max Planck Institute of Biophysics e co-autore dello studio. “Un fascio di elettroni penetra il campione congelato e l'interazione degli elettroni con il materiale crea un'immagine.” I ricercatori scattano molte immagini individuali e le elaborano e le combinano computazionalmente per ottenere strutture 3D ad alta risoluzione delle proteine. In questo modo, sono stati in grado di decifrare le strutture di FLVCR1 e FLVCR2 e vedere come cambiano in presenza di etanolamina e colina. Le simulazioni al computer hanno confermato e visualizzato come le proteine FLVCR interagiscono con etanolamina e colina, e cambiano dinamicamente la loro struttura per consentire il trasporto di nutrienti.

Safarian summarizes: “Our findings pave the way for understanding the development and progression of rare diseases associated with the FLVCR proteins.  In the future, patients may be able to benefit from new therapies that restore their life quality.”

Reference: “Molecular mechanism of choline and ethanolamine transport in humans” by Keiken Ri, Tsai-Hsuan Weng, Ainara Claveras Cabezudo, Wiebke Jösting, Yu Zhang, Andre Bazzone, Nancy C. P. Leong, Sonja Welsch, Raymond T. Doty, Gonca Gursu, Tiffany Jia Ying Lim, Sarah Luise Schmidt, Janis L. Abkowitz, Gerhard Hummer, Di Wu, Long N. Nguyen and Schara Safarian, 22 May 2024, Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-07444-7