Pioneros en Genética: Investigadores en la Búsqueda de la Cura para Enfermedades Hereditarias Raras

Un equipo internacional ha identificado las estructuras y las funciones cruciales de las proteínas FLVCR1 y FLVCR2, que transportan moléculas clave que afectan la salud celular. Esta investigación mejora la comprensión de los trastornos genéticos raros vinculados a estas proteínas y abre vías para nuevos desarrollos terapéuticos. Las proteínas FLVCR (verde, azul) se ubican en la membrana celular (púrpura). Estas proteínas transportan los componentes básicos celulares, etanolamina y colina, a través de la membrana. Crédito: Ella Maru Studio.

Se sabe que el mal funcionamiento de las proteínas FLVCR1 y FLVCR2 lleva a enfermedades hereditarias raras en los seres humanos que causan trastornos motores, sensoriales y neurológicos. Sin embargo, los mecanismos bioquímicos detrás de esto y las funciones fisiológicas de las proteínas FLVCR han sido inciertos hasta ahora.

Un equipo interdisciplinario de investigadores de Frankfurt am Main, Singapur y los Estados Unidos ha descifrado las estructuras 3D de las proteínas FLVCR y sus funciones celulares. Los investigadores han demostrado que las proteínas transportan los componentes básicos celulares, colina y etanolamina. Sus hallazgos contribuyen significativamente a la comprensión de la patogénesis de las enfermedades raras y al desarrollo de nuevas terapias.

En series de televisión hospitalarias como Scrubs o Dr. House, los médicos buscan diagnósticos correctos y posibles tratamientos para pacientes con síntomas a veces desconcertantes o extraños. En realidad, este proceso a menudo lleva años para aquellos afectados por enfermedades raras. En muchos casos, no hay una medicación efectiva y las opciones terapéuticas son limitadas.

Aproximadamente el 6-8% de la población mundial padece una enfermedad rara. Eso es alrededor de 500 millones de personas, aunque cada una de las más de 7000 enfermedades diferentes solo afecta a aproximadamente una de cada 2000 personas. Dado que estas enfermedades son tan raras, el conocimiento médico y científico sobre ellas es limitado. Solo existen unos pocos expertos en todo el mundo y falta la conciencia social.

Un equipo internacional de investigadores liderado por Schara Safarian, líder del grupo de proyecto en el Instituto Max Planck de Biofísica, así como líder del grupo independiente en el Instituto Fraunhofer de Medicina Translacional y Farmacología ITMP, y el Instituto de Farmacología Clínica de la Universidad Goethe de Frankfurt, ha investigado la estructura y función celular de dos proteínas, FLVCR1 y FLVCR2, que juegan un papel causal en una serie de enfermedades hereditarias raras. Los científicos han publicado sus hallazgos en la prestigiosa revista Nature.

Los mal funcionamientos de FLVCR1 y FLVCR2 debido a mutaciones genéticas causan enfermedades raras, algunas de las cuales resultan en trastornos graves de la visión, la movilidad y los sentidos, como la ataxia de columna posterior con retinitis pigmentosa, el síndrome de Fowler o neuropatías sensoriales y autónomas. Este último puede, por ejemplo, llevar a una pérdida total de la sensación de dolor. “En muchas enfermedades, incluyendo las raras, las estructuras celulares en nuestro cuerpo se alteran y esto provoca mal funcionamientos en los procesos bioquímicos”, dice Schara Safarian. “Para entender el desarrollo de tales enfermedades y desarrollar terapias, necesitamos saber cómo se estructuran estas proteínas a nivel molecular y qué funciones realizan en las células sanas”.

Los científicos han descubierto que FLVCR1 y FLVCR2 transportan las moléculas de colina y etanolamina a través de las membranas de nuestras células. “La colina y la etanolamina son esenciales para funciones corporales importantes. Apoyan el crecimiento, la regeneración y la estabilidad de nuestras células, por ejemplo en los músculos, los órganos internos y el cerebro”, explica Safarian. “Además, la colina interviene en el metabolismo de las grasas y en la desintoxicación por parte del hígado. Nuestro cuerpo también la necesita para producir la neurotransmisora acetilcolina, que es crucial para nuestro sistema nervioso y es necesaria para que nuestro cerebro controle los órganos. Por lo tanto, puedes imaginar que los mal funcionamientos de las proteínas FLVCR pueden causar graves trastornos neurológicos y musculares”.

Los investigadores utilizaron métodos microscópicos, bioquímicos y asistidos por computadora para investigar las proteínas FLVCR. “Congelamos las proteínas para luego observarlas con un microscopio electrónico”, explica Di Wu, investigadora en el Instituto Max Planck de Biofísica y coautora del estudio. “Un haz de electrones penetra la muestra congelada y la interacción de los electrones con el material crea una imagen”. Los investigadores toman muchas imágenes individuales y las procesan y combinan computacionalmente para obtener estructuras 3D de alta resolución de las proteínas. De esta manera, pudieron descifrar las estructuras de FLVCR1 y FLVCR2 y ver cómo cambian en presencia de etanolamina y colina. Las simulaciones por computadora confirmaron y visualizaron cómo las proteínas FLVCR interactúan con la etanolamina y la colina, y cambian dinámicamente su estructura para permitir el transporte de nutrientes.

Safarian summarizes: “Our findings pave the way for understanding the development and progression of rare diseases associated with the FLVCR proteins.  In the future, patients may be able to benefit from new therapies that restore their life quality.”

Reference: “Molecular mechanism of choline and ethanolamine transport in humans” by Keiken Ri, Tsai-Hsuan Weng, Ainara Claveras Cabezudo, Wiebke Jösting, Yu Zhang, Andre Bazzone, Nancy C. P. Leong, Sonja Welsch, Raymond T. Doty, Gonca Gursu, Tiffany Jia Ying Lim, Sarah Luise Schmidt, Janis L. Abkowitz, Gerhard Hummer, Di Wu, Long N. Nguyen and Schara Safarian, 22 May 2024, Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-07444-7