Pionniers en Génétique: les Chercheurs poursuivent le Remède pour les Maladies Héréditaires Rares

Une équipe internationale a identifié les structures et les fonctions cruciales des protéines FLVCR1 et FLVCR2, qui transportent des molécules clés affectant la santé cellulaire. Cette recherche améliore la compréhension des troubles génétiques rares liés à ces protéines et ouvre des voies pour de nouveaux développements thérapeutiques. Les protéines FLVCR (vertes, bleues) se trouvent dans la membrane cellulaire (violet). Ces protéines transportent les blocs de construction cellulaire éthanolamine et choline à travers la membrane. Crédit : Ella Maru Studio

On sait que le dysfonctionnement des protéines FLVCR1 et FLVCR2 entraîne des maladies héréditaires rares chez l'homme qui provoquent des troubles moteurs, sensoriels et neurologiques. Cependant, les mécanismes biochimiques à l'origine de cela et les fonctions physiologiques des protéines FLVCR ont jusqu'à présent été obscures.

Une équipe interdisciplinaire de chercheurs de Francfort-sur-le-Main, Singapour et des États-Unis a maintenant déchiffré les structures 3D des protéines FLVCR et leurs fonctions cellulaires. Les chercheurs ont montré que les protéines transportent les blocs de construction cellulaires choline et ethanolamine. Leurs découvertes contribuent de façon significative à la compréhension de la pathogenèse des maladies rares et au développement de nouvelles thérapies.

Dans les séries télévisées hospitalières comme Scrubs ou Dr. House, les médecins cherchent des diagnostics corrects et des traitements possibles pour les patients présentant parfois des symptômes déroutants ou étranges. Dans la réalité, ce processus prend souvent des années pour les personnes atteintes de maladies rares. Dans de nombreux cas, il n'existe aucun médicament efficace et les options thérapeutiques sont limitées.

Environ 6-8% de la population mondiale souffre d'une maladie rare. C'est environ 500 millions de personnes, même si chacune des plus de 7000 maladies différentes n'affecte qu'environ une personne sur 2000. Comme ces maladies sont si rares, les connaissances médicales et scientifiques à leur sujet sont limitées. Il n'y a que quelques experts dans le monde et la prise de conscience sociale fait défaut.

Une équipe internationale de chercheurs dirigée par Schara Safarian, chef de groupe de projet à l'Institut Max Planck de biophysique ainsi que chef de groupe indépendant à l'Institut Fraunhofer pour la médecine translationnelle et la pharmacologie ITMP, et l'Institut de pharmacologie clinique de l'Université Goethe de Francfort, a maintenant étudié la structure et la fonction cellulaire de deux protéines, FLVCR1 et FLVCR2, qui jouent un rôle causal dans un certain nombre de maladies héréditaires rares. Les scientifiques ont publié leurs résultats dans la prestigieuse revue Nature.

Des dysfonctionnements de FLVCR1 et FLVCR2 dus à des mutations génétiques provoquent des maladies rares, dont certaines entraînent des troubles visuels, de la mobilité et sensoriels graves - comme l'ataxie de la colonne postérieure avec rétinite pigmentaire, le syndrome de Fowler ou les neuropathies sensorielles et autonomes. Ces dernières peuvent, par exemple, entraîner une perte totale de la sensation de douleur. "Dans de nombreuses maladies, y compris les maladies rares, les structures cellulaires de notre corps sont altérées et cela entraîne des dysfonctionnements dans les processus biochimiques", explique Schara Safarian. "Pour comprendre le développement de ces maladies et mettre au point des thérapies, nous devons savoir comment ces protéines sont structurées au niveau moléculaire et quelles fonctions elles remplissent dans les cellules saines".

Les scientifiques ont découvert que FLVCR 1 et FLVCR2 transportent les molécules choline et éthanolamine à travers les membranes de nos cellules. "La choline et l'éthanolamine sont essentielles pour des fonctions corporelles importantes. Elles soutiennent la croissance, la régénération et la stabilité de nos cellules, par exemple dans les muscles, les organes internes et le cerveau", explique Safarian. "De plus, la choline est impliquée dans le métabolisme des graisses et la détoxification par le foie. Notre corps en a également besoin pour produire l'acétylcholine, un neurotransmetteur essentiel pour notre système nerveux et nécessaire à notre cerveau pour contrôler les organes. Ainsi, on peut imaginer que les dysfonctionnements des protéines FLVCR peuvent provoquer des troubles neurologiques et musculaires graves."

Les chercheurs ont utilisé des méthodes microscopiques, biochimiques et informatiques pour étudier les protéines FLVCR. "Nous avons choqué les protéines et ensuite les avons observées sous un microscope électronique", explique Di Wu, chercheur à l'Institut Max Planck de biophysique et co-auteur de l'étude. "Un faisceau d'électrons pénètre dans l'échantillon congelé et l'interaction des électrons avec le matériau crée une image." Les chercheurs prennent de nombreuses images individuelles et les traitent et les combinent de manière informatique pour obtenir des structures 3D de haute résolution des protéines. De cette façon, ils ont pu décrypter les structures de FLVCR1 et FLVCR2 et voir comment elles changent en présence d'éthanolamine et de choline. Les simulations informatiques ont confirmé et visualisé comment les protéines FLVCR interagissent avec l'éthanolamine et la choline, et changent dynamiquement leur structure pour permettre le transport des nutriments.

Safarian summarizes: “Our findings pave the way for understanding the development and progression of rare diseases associated with the FLVCR proteins.  In the future, patients may be able to benefit from new therapies that restore their life quality.”

Reference: “Molecular mechanism of choline and ethanolamine transport in humans” by Keiken Ri, Tsai-Hsuan Weng, Ainara Claveras Cabezudo, Wiebke Jösting, Yu Zhang, Andre Bazzone, Nancy C. P. Leong, Sonja Welsch, Raymond T. Doty, Gonca Gursu, Tiffany Jia Ying Lim, Sarah Luise Schmidt, Janis L. Abkowitz, Gerhard Hummer, Di Wu, Long N. Nguyen and Schara Safarian, 22 May 2024, Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-07444-7