Vissa människor har aldrig fått COVID-19. En okänd gen kan vara orsaken

De som har undvikit COVID-19 i mer än fyra år kan ha ett nyupptäckt immunförsvar att tacka för det.

I en studie där frivilliga medvetet infekterades med coronaviruset, fick deltagare med förhöjd aktivitet av en lite studerad immunitetsgen kallad HLA-DQA2 ingen varaktig infektion efter exponering för SARS-CoV-2, rapporterar forskare den 19 juni i Nature. Studien erbjuder en oöverträffad detaljerad inblick i hur immunförsvaret reagerar på coronaviruset och hur variation i den reaktionen kan förklara varför vissa människor blir sjuka medan andra inte blir det.

Resultaten kommer från en utmaningsstudie: På höjden av pandemin 2021 utsatte forskare i Storbritannien 36 unga, friska ovaccinerade frivilliga som aldrig hade fått COVID-19 för viruset genom deras näsor. Medan det initiala målet var att fastställa hur mycket virus som krävs för att starta en infektion, genomgick 16 av deltagarna mer omfattande tester. Forskare spårade aktiviteterna hos en bred uppsättning immunologiska aktörer i blodet och näsans slemhinna, både före och efter exponering, vilket möjliggjorde en detaljerad bild av när och var olika aktörer sätter igång.

Men det fanns ett problem: Endast sex av de 16 deltagarna blev sjuka.

“Inledningsvis var vi väldigt nedslagna, som om vi slösade alla dessa experiment på människor som vi faktiskt inte infekterade,” säger Rik Lindeboom, en biolog vid Nederländernas Cancerinstitut i Amsterdam. Men senare, säger han, insåg han och hans kollegor att de hade snubblat över en “unik möjlighet” att förstå hur vissa människor som fick en smittsam dos av viruset lyckades avvärja det. Det är oklart hur många människor som har undvikit COVID-19. Den senaste uppskattningen från U.S. Centers for Disease Control and Prevention antydde att vid slutet av 2022, hade nästan 1 av 4 amerikaner inte fått viruset.

Utmaningsstudier är kontroversiella, eftersom vissa experter ifrågasätter etiken i att medvetet infektera människor med ett patogen. Men “du kan inte underskatta hur värdefull den här typen av information är,” säger Jill Hollenbach, en immunogenetiker vid University of California, San Francisco som inte var involverad i forskningen. “Det är så sällan vi får se en ögonblicksbild av vad som faktiskt händer i tidig infektion,” säger hon, eftersom forskare i utmaningsstudier kan spåra människor från det ögonblick de möter patogenet.

Deltagarna som inte blev sjuka i Lindebooms studie från 2021 föll in i två grupper. Sju individer testade aldrig positivt för viruset, medan tre fick övergående infektioner i näsan som deras kroppar snabbt stängde ner, så de blev aldrig sjuka. I den förstnämnda gruppen upptäckte forskare utbredda, men subtila, förändringar i immunceller kallade monocyter och MAIT-celler. De övergående infekterade individerna mobiliserade en robust immunreaktion, känd som ett interferonrespons, i sina näsor inom en dag efter exponering. Interferoner hjälper till att signalera ett viralt hot genom att attrahera celler som bekämpar infektionen.

Kontrasterande, tog det i genomsnitt cirka fem dagar för personer som blev sjuka att mobilisera samma interferonrespons i sina näsor, vilket gav viruset tid att föröka sig och sprida sig. Diskrepansen antyder att snabb, lokal aktivitet vid infektionsstället kan hjälpa till att förhindra SARS-CoV-2 från att få fäste, säger Lindeboom.

Överraskande nog visade sjuka deltagares blod interferonaktivitet innan deras näsor gjorde det. “Det är precis motsatsen till vad vi hade hypoteser om,” säger Lindeboom, med tanke på att viruset levererades via näsan. “Ditt immunförsvar är kapabelt att uppfatta att något händer och vidarebefordra detta till kroppen innan de celler som faktiskt påverkas vet om det.”

Bland dem som inte blev sjuka är Lindeboom inte säker på varför några fick kortvariga infektioner och andra inte. Men före exponering visade båda grupperna förhöjd aktivitet av genen HLA-DQA2 i specialiserade immunceller som hjälper till att larma immunsystemet om patogener, jämfört med människor som utvecklade symtom. Vetenskapsmän är inte säkra på vad denna gen exakt gör, men tidigare forskning har länkat den till mildare COVID-19-resultat.

“Vi kanske kan förutsäga vem som är mottaglig för infektion bara genom att titta på deras gensignatur för denna specifika gen,” säger Akiko Iwasaki, en immunolog vid Yale University som inte var involverad i studien men som skrev om den i Nature.

Självklart har mycket förändrats sedan dessa utmaningsstudier genomfördes 2021. Praktiskt taget alla har viss immunitet mot SARS-CoV-2 från infektion eller vaccination, vilket innebär att de flesta människors immunsvar sannolikt skulle skilja sig från de som spårades här, säger Iwasaki. En större, mer mångsidig studiepopulation — till exempel med människor i olika åldrar — skulle också kunna visa mer varierade svar.

“For whatever reason, folks who have this different constellation of immune cells present in the [nose] prior to infection may be able to mount an immune response more quickly,” says Hollenbach. “It’s a lucky break for those people.”

In a sense, the study was also a lucky break for researchers. Subsequent challenge trials have struggled to infect volunteers, given virtually everyone has some immunity to COVID-19 now. “That’s what makes this study so unique,” says Lindeboom. “We’ll hopefully never be in the position to do this kind of study for SARS-CoV-2 again.”