Sommige mensen hebben nog nooit COVID-19 gekregen. Misschien ligt de oorzaak bij een obscure gen.

Degenen die COVID-19 meer dan vier jaar hebben ontweken, hebben misschien een pas ontdekte immuunrespons om te bedanken.

In een studie waarbij opzettelijk vrijwilligers met het coronavirus werden geïnfecteerd, kregen deelnemers met verhoogde activiteit van een weinig bestudeerd immuniteitsgen genaamd HLA-DQA2 geen langdurige infectie na blootstelling aan SARS-CoV-2, aldus onderzoekers op 19 juni in Nature. De studie biedt een ongekend gedetailleerd inzicht in hoe het immuunsysteem reageert op het coronavirus en hoe variaties in die respons kunnen verklaren waarom sommige mensen ziek worden en anderen niet.

De resultaten komen voort uit een uitdagingsonderzoek: op het hoogtepunt van de pandemie in 2021 stelden wetenschappers in het Verenigd Koninkrijk 36 jonge, gezonde, niet-gevaccineerde vrijwilligers die nooit COVID-19 hadden gehad, bloot aan het virus via hun neus. Terwijl het aanvankelijke doel was om vast te stellen hoeveel virus nodig is om een infectie te starten, ondergingen 16 van de deelnemers uitgebreidere tests. Onderzoekers volgden de acties van een breed scala aan immunologische spelers in het bloed en de bekleding van de neus, zowel voor als na blootstelling, wat een gedetailleerd beeld verschaft van wanneer en waar verschillende spelers in actie komen.

Maar er was een probleem: slechts zes van de 16 deelnemers werden ziek. 

“Aanvankelijk waren we erg teleurgesteld, we dachten dat we al deze experimenten verspilden aan mensen die we eigenlijk niet hadden geïnfecteerd,” zegt Rik Lindeboom, een bioloog aan het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam. Maar later, zegt hij, realiseerden hij en zijn collega's zich dat ze een "unieke kans" hadden gevonden om te begrijpen hoe sommige mensen die een besmettelijke dosis van het virus kregen, erin slaagden het af te weren. Het is onduidelijk hoeveel mensen COVID-19 hebben ontweken. De meest recente schatting van de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention suggereerde dat tegen het einde van 2022 bijna 1 op de 4 Amerikanen het virus niet had opgelopen.

Uitdagingsonderzoeken zijn controversieel, aangezien sommige experts vraagtekens plaatsen bij de ethiek van het opzettelijk infecteren van mensen met een pathogeen. Maar “je kunt niet onderschatten hoe waardevol dit soort informatie is,” zegt Jill Hollenbach, een immunogeneticus aan de Universiteit van Californië, San Francisco, die niet betrokken was bij het onderzoek. “Het is zo zeldzaam dat we een momentopname kunnen zien van wat er daadwerkelijk gebeurt in de vroege infectie,” zegt ze, omdat onderzoekers bij uitdagingsonderzoeken mensen kunnen volgen vanaf het moment dat ze de ziekteverwekker tegenkomen. 

Deelnemers die niet ziek werden in Lindeboom's onderzoek van 2021 vielen in twee categorieën. Zeven individuen testten nooit positief voor het virus, terwijl drie voorbijgaande infecties in hun neus kregen die hun lichamen snel uitschakelden, waardoor ze nooit ziek werden. In de eerste groep detecteerden onderzoekers wijdverbreide, maar subtiele, veranderingen in immuuncellen, monocyten en MAIT-cellen genaamd. De individuen met voorbijgaande infecties hadden binnen een dag na blootstelling een robuuste immuunreactie, een zogenaamde interferonrespons, in hun neuzen. Interferonen helpen bij het signaleren van een virale dreiging en trekken cellen aan die de infectie bestrijden.

Daarentegen duurde het bij mensen die ziek werden gemiddeld ongeveer vijf dagen om dezelfde interferonrespons in hun neus op gang te brengen, waardoor het virus de tijd kreeg om zich te vermenigvuldigen en te verspreiden. Het verschil suggereert dat snelle, gelokaliseerde activiteit op de plaats van infectie kan helpen voorkomen dat SARS-CoV-2 voet aan de grond krijgt, zegt Lindeboom. 

Verassend genoeg vertoonde het bloed van zieke deelnemers interferonactiviteit voordat hun neus dat deed. “Dat is het tegenovergestelde van wat we hadden verondersteld,” zegt Lindeboom, aangezien het virus via de neus werd toegediend. “Je immuunsysteem is in staat om te detecteren dat er iets gebeurt en dit door te geven aan het lichaam voordat de cellen die daadwerkelijk worden aangetast, dit weten.”

Onder degenen die niet ziek werden, is Lindeboom er niet zeker van waarom sommige kort geïnfecteerd raakten en anderen niet. Maar voor blootstelling vertoonden beide groepen verhoogde activiteit van het gen HLA-DQA2 in gespecialiseerde immuuncellen die het immuunsysteem helpen waarschuwen voor ziekteverwekkers, vergeleken met mensen die symptomen ontwikkelden. Wetenschappers weten niet precies wat dit gen doet, hoewel eerder onderzoek het in verband bracht met mildere COVID-19-uitkomsten. 

“We zouden misschien kunnen voorspellen wie vatbaar is voor infectie door simpelweg te kijken naar hun gencode voor dit specifieke gen,” zegt Akiko Iwasaki, een immunoloog aan de Yale Universiteit die niet betrokken was bij de studie maar erover schreef in Nature.

Natuurlijk is er veel veranderd sinds deze uitdagingsonderzoeken in 2021 werden uitgevoerd. Vrijwel iedereen heeft enige immuniteit tegen SARS-CoV-2 door infectie of vaccinatie, wat betekent dat de immuunrespons van de meeste mensen waarschijnlijk zou verschillen van die hier werd getraceerd, zegt Iwasaki. Een grotere, meer diverse studiepopulatie — bijvoorbeeld met mensen van verschillende leeftijden — zou ook meer gevarieerde reacties kunnen laten zien.

“For whatever reason, folks who have this different constellation of immune cells present in the [nose] prior to infection may be able to mount an immune response more quickly,” says Hollenbach. “It’s a lucky break for those people.”

In a sense, the study was also a lucky break for researchers. Subsequent challenge trials have struggled to infect volunteers, given virtually everyone has some immunity to COVID-19 now. “That’s what makes this study so unique,” says Lindeboom. “We’ll hopefully never be in the position to do this kind of study for SARS-CoV-2 again.”