Certaines personnes n'ont jamais attrapé le COVID-19. Un gène obscur pourrait en être la raison

Ceux qui ont évité la COVID-19 pendant plus de quatre ans peuvent remercier une réponse immunitaire nouvellement découverte.

Dans une étude qui a intentionnellement infecté des volontaires avec le coronavirus, les participants ayant une activité élevée d'un gène immunitaire peu étudié appelé HLA-DQA2 n'ont pas contracté une infection soutenue après l'exposition au SARS-CoV-2, rapportent les chercheurs le 19 juin dans Nature. L'étude offre un aperçu sans précédent de la façon dont le système immunitaire réagit au coronavirus et comment la variation de cette réponse pourrait expliquer pourquoi certaines personnes tombent malades alors que d'autres non.

Les résultats proviennent d'un essai de provocation : au plus fort de la pandémie en 2021, des scientifiques du Royaume-Uni ont exposé 36 jeunes volontaires en bonne santé, non vaccinés et n'ayant jamais contracté la COVID-19, au virus par leur nez. Bien que l'objectif initial était de déterminer la quantité de virus nécessaire pour déclencher une infection, 16 des participants ont subi des tests plus approfondis. Les chercheurs ont suivi les actions d'une large gamme d'acteurs immunologiques dans le sang et la muqueuse du nez, avant et après l'exposition, permettant une vue détaillée de quand et où différents acteurs entrent en action.

Mais il y a eu un problème : seuls six des 16 participants sont tombés malades.

“Au départ, nous étions très déçus, comme si nous gaspillions toutes ces expériences sur des personnes que nous n'avons pas infectées,” déclare Rik Lindeboom, biologiste à l'Institut du cancer des Pays-Bas à Amsterdam. Mais plus tard, dit-il, lui et ses collègues ont réalisé qu'ils étaient tombés sur une “opportunité unique” de comprendre comment certaines personnes ayant reçu une dose infectieuse du virus ont réussi à l'éviter. Il n'est pas clair combien de personnes ont évité la COVID-19. La dernière estimation des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis suggère qu'à la fin de 2022, près de 1 Américain sur 4 n'avait pas contracté le virus.

Les essais de provocation sont controversés, car certains experts remettent en question l'éthique de l'infection délibérée de personnes avec un pathogène. Mais “vous ne pouvez pas minimiser la valeur de ce type d'information,” déclare Jill Hollenbach, immunogénéticienne à l'Université de Californie, à San Francisco, qui n'a pas participé à la recherche. “C'est tellement rare que nous puissions voir un aperçu de ce qui se passe réellement au début de l'infection,” dit-elle, car les chercheurs des essais de provocation peuvent suivre les personnes dès qu'elles rencontrent le pathogène.

Les participants qui ne sont pas tombés malades lors de l'essai de 2021 de Lindeboom se divisaient en deux groupes. Sept individus n'ont jamais testé positif pour le virus, tandis que trois ont eu des infections transitoires dans leur nez que leur corps a rapidement éliminées, de sorte qu'ils ne sont jamais tombés malades. Dans le premier groupe, les chercheurs ont détecté des changements répandus, mais subtils, dans les cellules immunitaires appelées monocytes et cellules MAIT. Les individus transitoirement infectés ont monté une réaction immunitaire robuste, connue sous le nom de réponse à l'interféron, dans leur nez en un jour après l'exposition. Les interférons aident à signaler une menace virale, attirant des cellules qui combattent l'infection.

En revanche, les personnes qui sont tombées malades ont mis environ cinq jours, en moyenne, pour déployer la même réponse à l'interféron dans leur nez, donnant au virus le temps de se multiplier et de se propager. La différence suggère que l'activité rapide et localisée au site de l'infection peut aider à empêcher le SARS-CoV-2 de prendre pied, dit Lindeboom.

Étonnamment, le sang des participants malades montrait une activité d'interféron avant leur nez. “C'est exactement le contraire de ce que nous avions supposé,” dit Lindeboom, étant donné que le virus a été administré par le nez. “Votre système immunitaire est capable de détecter que quelque chose se passe et de relayer cela au corps avant que les cellules réellement affectées ne le sachent.”

Parmi ceux qui ne sont pas tombés malades, Lindeboom n'est pas sûr pourquoi certains ont été brièvement infectés et d'autres non. Mais avant l'exposition, les deux groupes présentaient une activité élevée du gène HLA-DQA2 dans des cellules immunitaires spécialisées qui aident à alerter le système immunitaire des pathogènes, par rapport aux personnes qui ont développé des symptômes. Les scientifiques ne sont pas sûrs de ce que ce gène fait exactement, bien que des recherches antérieures l'aient lié à des résultats de COVID-19 plus légers.

“Nous pourrions être capables de prédire qui est susceptible à l'infection simplement en regardant leur signature génétique pour ce gène particulier,” déclare Akiko Iwasaki, immunologiste à l'Université de Yale qui n'a pas participé à l'étude mais en a écrit à ce sujet dans Nature.

Bien sûr, beaucoup de choses ont changé depuis que ces essais de provocation ont été menés en 2021. Pratiquement tout le monde a une certaine immunité contre le SARS-CoV-2 grâce à l'infection ou à la vaccination, ce qui signifie que les réponses immunitaires de la plupart des gens différeraient probablement de celles tracées ici, dit Iwasaki. Une population d'étude plus large et plus diversifiée — par exemple avec des personnes de différents âges — pourrait également montrer des réponses plus variées.

“For whatever reason, folks who have this different constellation of immune cells present in the [nose] prior to infection may be able to mount an immune response more quickly,” says Hollenbach. “It’s a lucky break for those people.”

In a sense, the study was also a lucky break for researchers. Subsequent challenge trials have struggled to infect volunteers, given virtually everyone has some immunity to COVID-19 now. “That’s what makes this study so unique,” says Lindeboom. “We’ll hopefully never be in the position to do this kind of study for SARS-CoV-2 again.”