Einige Menschen haben noch nie COVID-19 bekommen. Ein unbekanntes Gen könnte der Grund sein

Diejenigen, die COVID-19 seit mehr als vier Jahren vermieden haben, könnten einer neu entdeckten Immunantwort danken.

In einer Studie, die Freiwillige absichtlich mit dem Coronavirus infizierte, bekamen Teilnehmer mit erhöhter Aktivität eines wenig untersuchten Immunitätsgens namens HLA-DQA2 nach der Exposition gegenüber SARS-CoV-2 keine anhaltende Infektion, berichteten Forscher am 19. Juni in Nature. Die Studie bietet einen beispiellos detaillierten Einblick, wie das Immunsystem auf das Coronavirus reagiert und wie Unterschiede in dieser Reaktion erklären könnten, warum manche Menschen krank werden, während andere es nicht tun.

Die Ergebnisse stammen aus einer Herausforderungstest: Auf dem Höhepunkt der Pandemie im Jahr 2021 setzten Wissenschaftler im Vereinigten Königreich 36 jungen, gesunden, ungeimpften Freiwilligen, die noch nie COVID-19 hatten, das Virus durch ihre Nasen aus. Während das anfängliche Ziel darin bestand, festzustellen, wie viel Virus erforderlich ist, um eine Infektion zu starten, unterzogen sich 16 der Teilnehmer umfangreicheren Tests. Forscher verfolgten die Aktionen einer Vielzahl immunologischer Akteure im Blut und in der Nasenschleimhaut, sowohl vor als auch nach der Exposition, und ermöglichten so einen detaillierten Blick darauf, wann und wo verschiedene Akteure in Aktion treten.

Aber es gab ein Problem: Nur sechs der 16 Teilnehmer wurden krank.

„Anfangs waren wir sehr enttäuscht, weil wir dachten, dass wir all diese Experimente an Personen verschwenden, die wir eigentlich nicht infiziert haben“, sagt Rik Lindeboom, ein Biologe am Niederländischen Krebsinstitut in Amsterdam. Aber später, so sagt er, er und seine Kollegen erkannten, dass sie auf eine „einzigartige Gelegenheit“ gestoßen waren, um zu verstehen, wie einige Menschen, die eine infektiöse Dosis des Virus erhielten, es geschafft haben, es abzuwehren. Es ist unklar, wie viele Menschen COVID-19 vermieden haben. Die jüngste Schätzung der US-amerikanischen Zentren für Seuchenkontrolle und -prävention deutet darauf hin, dass bis Ende 2022 fast 1 von 4 Amerikanern das Virus nicht erwischt hatte.

Herausforderungstests sind umstritten, da einige Experten die Ethik der absichtlichen Infektion von Menschen mit einem Erreger in Frage stellen. Aber „man kann den Wert dieser Information nicht unterschätzen“, sagt Jill Hollenbach, eine Immunogenetikerin an der University of California, San Francisco, die nicht an der Forschung beteiligt war. „Es ist so selten, dass wir eine Momentaufnahme dessen bekommen, was tatsächlich bei einer frühen Infektion passiert“, sagt sie, da Forscher in Herausforderungstests Menschen von dem Moment an verfolgen können, in dem sie dem Erreger begegnen.

Teilnehmer, die in Lindebooms Test im Jahr 2021 nicht krank wurden, fielen in zwei Gruppen. Sieben Personen testeten niemals positiv auf das Virus, während drei nur vorübergehende Infektionen in ihrer Nase hatten, die ihre Körper schnell abwehrten, sodass sie niemals krank wurden. In der ersten Gruppe entdeckten Forscher weit verbreitete, aber subtile Veränderungen in Immunzellen namens Monozyten und MAIT-Zellen. Die kurzzeitig infizierten Individuen zeigten eine robuste Immunreaktion, die als Interferonantwort bekannt ist, in ihren Nasen innerhalb eines Tages nach der Exposition. Interferone helfen, auf eine Virenbedrohung hinzuweisen und Zellen anzuziehen, die die Infektion bekämpfen.

Im Gegensatz dazu benötigten Personen, die krank wurden, durchschnittlich etwa fünf Tage, um dieselbe Interferonantwort in ihren Nasen zu organisieren, wodurch das Virus Zeit hatte, sich zu vermehren und zu verbreiten. Die Diskrepanz deutet darauf hin, dass schnelle, lokale Aktivitäten an der Infektionsstelle helfen können, zu verhindern, dass SARS-CoV-2 Fuß fasst, sagt Lindeboom.

Überraschenderweise zeigte das Blut der kranken Teilnehmer Interferonaktivität, bevor dies in ihren Nasen der Fall war. „Das ist genau das Gegenteil von dem, was wir angenommen hatten“, sagt Lindeboom, da das Virus über die Nase verabreicht wurde. „Ihr Immunsystem ist in der Lage zu erkennen, dass etwas passiert, und dies dem Körper zu melden, bevor die tatsächlich betroffenen Zellen davon wissen.“

Unter denen, die nicht krank wurden, ist sich Lindeboom nicht sicher, warum einige kurzzeitig infiziert wurden und andere nicht. Aber vor der Exposition zeigten beide Gruppen im Vergleich zu Personen, die Symptome entwickelten, eine erhöhte Aktivität des Gens HLA-DQA2 in spezialisierten Immunzellen, die dem Immunsystem helfen, auf Erreger aufmerksam zu machen. Wissenschaftler sind sich nicht sicher, was dieses Gen genau macht, obwohl frühere Forschungen es mit milderen COVID-19-Verläufen in Verbindung brachten.

„Vielleicht können wir vorhersagen, wer anfällig für eine Infektion ist, indem wir einfach ihr Genmuster für dieses bestimmte Gen betrachten“, sagt Akiko Iwasaki, eine Immunologin an der Yale University, die nicht an der Studie beteiligt war, aber darüber in Nature schrieb.

Natürlich hat sich seit den Herausforderungstests im Jahr 2021 viel geändert. Praktisch jeder hat eine gewisse Immunität gegen SARS-CoV-2 durch Infektion oder Impfung, was bedeutet, dass die Immunreaktionen der meisten Menschen wahrscheinlich von denen abweichen würden, die hier verfolgt wurden, sagt Iwasaki. Eine größere, vielfältigere Studienpopulation — beispielsweise mit Menschen unterschiedlichen Alters — könnte ebenfalls vielfältigere Reaktionen zeigen.

“For whatever reason, folks who have this different constellation of immune cells present in the [nose] prior to infection may be able to mount an immune response more quickly,” says Hollenbach. “It’s a lucky break for those people.”

In a sense, the study was also a lucky break for researchers. Subsequent challenge trials have struggled to infect volunteers, given virtually everyone has some immunity to COVID-19 now. “That’s what makes this study so unique,” says Lindeboom. “We’ll hopefully never be in the position to do this kind of study for SARS-CoV-2 again.”