Algunas personas nunca han tenido COVID-19. Un gen oscuro podría ser la razón

Quienes han esquivado el COVID-19 durante más de cuatro años pueden tener una respuesta inmune recién descubierta a la que agradecer.

En un estudio que infectó intencionalmente a voluntarios con el coronavirus, los participantes con actividad elevada de un gen de inmunidad poco estudiado llamado HLA-DQA2 no contrajeron una infección sostenida después de la exposición al SARS-CoV-2, según informan los investigadores el 19 de junio en Nature. El estudio ofrece una mirada sin precedentes a cómo el sistema inmunológico responde al coronavirus y cómo la variación en esa respuesta podría explicar por qué algunas personas se enferman mientras que otras no.

Los resultados provienen de un ensayo de desafío: en el punto álgido de la pandemia en 2021, científicos del Reino Unido expusieron a 36 voluntarios jóvenes, saludables y no vacunados que nunca habían tenido COVID-19 al virus a través de sus narices. Mientras que el objetivo inicial era establecer cuánto virus se necesita para iniciar una infección, 16 de los participantes se sometieron a pruebas más extensas. Los investigadores rastrearon las acciones de una amplia gama de jugadores inmunológicos en la sangre y el revestimiento de la nariz, tanto antes como después de la exposición, lo que permitió una vista detallada de cuándo y dónde diferentes jugadores entran en acción.

Pero hubo un problema: solo seis de los 16 participantes se enfermaron.

“Inicialmente, estábamos muy desanimados, como, estamos desperdiciando todos estos experimentos en personas a las que no infectamos”, dice Rik Lindeboom, biólogo del Instituto del Cáncer de los Países Bajos en Ámsterdam. Pero más tarde, dice, él y sus colegas se dieron cuenta de que habían encontrado una “oportunidad única” para comprender cómo algunas personas que recibieron una dosis infecciosa del virus lograron repelerlo. No está claro cuántas personas han esquivado el COVID-19. La estimación más reciente de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. sugirió que para finales de 2022, casi 1 de cada 4 estadounidenses no había contraído el virus.

Los ensayos de desafío son controvertidos, ya que algunos expertos cuestionan la ética de infectar deliberadamente a personas con un patógeno. Pero “no se puede subestimar lo valiosa que es este tipo de información”, dice Jill Hollenbach, inmunogenetista de la Universidad de California, San Francisco, que no participó en la investigación. “Es muy raro que podamos ver una instantánea de lo que realmente está sucediendo en una infección temprana”, dice, ya que los investigadores en ensayos de desafío pueden rastrear a las personas desde el momento en que encuentran el patógeno.

Los participantes que no se enfermaron en el ensayo de 2021 de Lindeboom cayeron en dos categorías. Siete individuos nunca dieron positivo por el virus, mientras que tres tuvieron infecciones transitorias en la nariz que sus cuerpos rápidamente eliminaron, por lo que nunca se enfermaron. En el primer grupo, los investigadores detectaron cambios generalizados, pero sutiles, en células inmunitarias llamadas monocitos y células MAIT. Los individuos con infecciones transitorias montaron una robusta reacción inmune, conocida como respuesta de interferón, en sus narices dentro de un día de la exposición. Los interferones ayudan a señalar una amenaza viral, atrayendo células que combaten la infección.

Por el contrario, las personas que se enfermaron tardaron aproximadamente cinco días, en promedio, en organizar la misma respuesta de interferón en sus narices, dando tiempo al virus para proliferar y propagarse. La discrepancia sugiere que una actividad rápida y localizada en el sitio de la infección puede ayudar a prevenir que el SARS-CoV-2 se afiance, dice Lindeboom.

Sorprendentemente, la sangre de los participantes enfermos mostró actividad de interferón antes que sus narices. “Eso es exactamente lo contrario de lo que habíamos hipotetizado”, dice Lindeboom, dado que el virus se administró a través de la nariz. “Tu sistema inmunológico es capaz de detectar que algo está sucediendo y transmitir esto al cuerpo antes de que las células que están realmente afectadas lo sepan”.

Entre quienes no se enfermaron, Lindeboom no está seguro de por qué algunos se infectaron brevemente y otros no. Pero antes de la exposición, ambos grupos exhibieron una actividad elevada del gen HLA-DQA2 en células inmunitarias especializadas que ayudan a alertar al sistema inmunológico sobre patógenos, en comparación con las personas que desarrollaron síntomas. Los científicos no están seguros de lo que hace exactamente este gen, aunque investigaciones anteriores lo vincularon a resultados más leves de COVID-19.

“Podríamos ser capaces de predecir quién es susceptible a la infección solo observando su firma genética para este gen en particular”, dice Akiko Iwasaki, inmunóloga de la Universidad de Yale que no participó en el estudio pero escribió sobre él en Nature.

Por supuesto, mucho ha cambiado desde que se realizaron estos ensayos de desafío en 2021. Prácticamente todos tienen cierta inmunidad al SARS-CoV-2 por infección o vacunación, lo que significa que es probable que las respuestas inmunes de la mayoría de las personas difieran de las rastreadas aquí, dice Iwasaki. Una población de estudio más grande y diversa, por ejemplo, con personas de diferentes edades, también podría mostrar respuestas más variadas.

“For whatever reason, folks who have this different constellation of immune cells present in the [nose] prior to infection may be able to mount an immune response more quickly,” says Hollenbach. “It’s a lucky break for those people.”

In a sense, the study was also a lucky break for researchers. Subsequent challenge trials have struggled to infect volunteers, given virtually everyone has some immunity to COVID-19 now. “That’s what makes this study so unique,” says Lindeboom. “We’ll hopefully never be in the position to do this kind of study for SARS-CoV-2 again.”