Alcune persone non hanno mai contratto il COVID-19. Un gene oscuro potrebbe essere il motivo.

Quelli che hanno evitato il COVID-19 per più di quattro anni potrebbero dover ringraziare una risposta immunitaria appena scoperta.

In uno studio che ha infettato intenzionalmente volontari con il coronavirus, i partecipanti con un’attività elevata di un gene immunitario poco studiato chiamato HLA-DQA2 non hanno contratto un’infezione persistente dopo l'esposizione al SARS-CoV-2, riportano i ricercatori il 19 giugno su Nature. Lo studio offre una visione senza precedenti di come il sistema immunitario risponde al coronavirus e come la variazione in quella risposta potrebbe spiegare perché alcune persone si ammalano mentre altre no.

I risultati derivano da una sperimentazione di sfida: all'apice della pandemia nel 2021, gli scienziati nel Regno Unito hanno esposto 36 giovani volontari sani non vaccinati che non avevano mai contratto il COVID-19 al virus attraverso il loro naso. Mentre l'obiettivo iniziale era stabilire quanto virus fosse necessario per avviare un'infezione, 16 dei partecipanti furono sottoposti a test più estesi. I ricercatori hanno tracciato le azioni di una vasta gamma di elementi immunologici nel sangue e nel rivestimento del naso, sia prima sia dopo l'esposizione, permettendo una visione dettagliata di quando e dove diversi elementi entrano in azione.

Ma c'era un problema: solo sei dei 16 partecipanti si sono ammalati.

“All'inizio eravamo molto delusi, come se stessimo sprecando tutti questi esperimenti su persone che non avevamo effettivamente infettato,” dice Rik Lindeboom, un biologo presso il Netherlands Cancer Institute di Amsterdam. Ma più tardi, dice, lui e i suoi colleghi si sono resi conto di essere incappati in un'"opportunità unica" per capire come alcune persone che avevano ricevuto una dose infettiva del virus riuscissero a respingerlo. Non è chiaro quante persone abbiano evitato il COVID-19. La stima più recente dai Centers for Disease Control and Prevention degli Stati Uniti suggeriva che entro la fine del 2022, quasi 1 americano su 4 non aveva contratto il virus.

Le prove di sfida sono controverse, poiché alcuni esperti mettono in discussione l'etica di infettare deliberatamente persone con un patogeno. Ma "non si può sottovalutare quanto siano preziose queste informazioni," dice Jill Hollenbach, immunogenetista presso l'Università della California, San Francisco, che non è stata coinvolta nella ricerca. “È così raro che possiamo vedere un'istantanea di ciò che sta realmente accadendo nell'infezione iniziale,” dice, poiché i ricercatori nelle prove di sfida possono monitorare le persone dal momento in cui incontrano il patogeno.

I partecipanti che non si sono ammalati nella prova del 2021 di Lindeboom sono caduti in due categorie. Sette individui non sono mai risultati positivi al virus, mentre tre hanno contratto infezioni transitorie nel naso che i loro corpi hanno rapidamente eliminato, quindi non si sono mai ammalati. Nel primo gruppo, i ricercatori hanno rilevato cambiamenti diffusi, ma sottili, nelle cellule immunitarie chiamate monociti e cellule MAIT (Mucosal Associated Invariant T). Gli individui con infezione transitoria hanno montato una robusta reazione immunitaria, nota come risposta interferone, nei loro nasi entro un giorno dall'esposizione. Gli interferoni aiutano a segnalare una minaccia virale, attirando cellule che combattono l'infezione.

Al contrario, le persone che si sono ammalate hanno impiegato circa cinque giorni, in media, per organizzare la stessa risposta interferone nei loro nasi, dando al virus il tempo di proliferare e diffondersi. La discrepanza suggerisce che un'attività rapida e localizzata nel sito di infezione potrebbe aiutare a prevenire che il SARS-CoV-2 prenda piede, dice Lindeboom.

Sorprendentemente, nel sangue dei partecipanti malati l'attività interferone è stata osservata prima che nei loro nasi. “È l'esatto opposto di quanto avevamo ipotizzato,” dice Lindeboom, dato che il virus è stato introdotto attraverso il naso. “Il tuo sistema immunitario è in grado di percepire che qualcosa sta accadendo e trasmetterlo al corpo prima che le cellule effettivamente colpite ne siano consapevoli.”

Tra coloro che non si sono ammalati, Lindeboom non è sicuro perché alcuni abbiano avuto un'infezione breve e altri no. Ma prima dell'esposizione, entrambi i gruppi hanno mostrato un'attività elevata del gene HLA-DQA2 nelle cellule immunitarie specializzate che aiutano a allertare il sistema immunitario ai patogeni, rispetto alle persone che hanno sviluppato sintomi. Gli scienziati non sono sicuri di cosa faccia esattamente questo gene, sebbene ricerche precedenti lo abbiano collegato a esiti COVID-19 più lievi.

“Potremmo essere in grado di prevedere chi è suscettibile all'infezione semplicemente osservando la firma genetica di questo particolare gene,” dice Akiko Iwasaki, un immunologo presso l'Università di Yale, che non è stato coinvolto nello studio ma ne ha scritto su Nature.

Ovviamente, molto è cambiato da quando queste prove di sfida sono state condotte nel 2021. Praticamente tutti hanno una certa immunità al SARS-CoV-2 da infezione o vaccinazione, il che significa che probabilmente le risposte immunitarie della maggior parte delle persone differirebbero da quelle tracciate qui, dice Iwasaki. Una popolazione di studio più grande e più diversificata — ad esempio con persone di età diverse — potrebbe mostrare risposte più varie, anche.

“For whatever reason, folks who have this different constellation of immune cells present in the [nose] prior to infection may be able to mount an immune response more quickly,” says Hollenbach. “It’s a lucky break for those people.”

In a sense, the study was also a lucky break for researchers. Subsequent challenge trials have struggled to infect volunteers, given virtually everyone has some immunity to COVID-19 now. “That’s what makes this study so unique,” says Lindeboom. “We’ll hopefully never be in the position to do this kind of study for SARS-CoV-2 again.”