Ursprungliga virus dolda i ditt DNA driver moderna cancerformer

Forskare vid CU Boulder har upptäckt att endogena retrovirus, rester av forntida virus i det mänskliga genomet, spelar en betydande roll i cancerutvecklingen. Deras studie fann att tysta dessa virus kan förbättra effektiviteten av cancerbehandlingar genom att stänga av gener som främjar tumörtillväxt. Detta fynd öppnar upp för potentiella nya metoder för cancerterapi genom att rikta in sig på viralt DNA inbäddat i vårt genom. Kredit: SciTechDaily

Endogena retrovirus bidrar till cancerutveckling, och tystnad av dem kan göra behandlingar mer effektiva och erbjuda ett nytt mål för cancerterapier.

Gömda i det mänskliga genomet, bland de 20 000 generna som fungerar som byggstenar i livet, finns DNA-fläckar som lämnats efter av virus som infekterade primaternas förfäder för tiotals miljoner år sedan. Dessa uråldriga liftare, kända som endogena retrovirus, ansågs länge vara inert eller "skräp"-DNA, utan någon förmåga att göra skada.

I en studie som nyligen publicerats i tidskriften Science Advances avslöjar forskare från CU Boulder att när endogena virus återuppväckas kan de spela en avgörande roll för att hjälpa cancer att överleva och frodas. Studien tyder också på att tysta vissa endogena retrovirus kan förbättra effektiviteten av cancerbehandlingar.

"Vår studie visar att sjukdomar idag kan påverkas avsevärt av dessa uråldriga virusinfektioner som tills nyligen väldigt få forskare var uppmärksamma på", säger seniorförfattaren Edward Chuong, biträdande professor i molekylär-, cell- och utvecklingsbiologi vid CU:s BioFrontiers Institute.

Studieförfattarna Ed Chuong, vänster och Atma Ivancevic på deras kontor vid BioFrontiers Institute vid CU Boulder. Kredit: Glenn Asakawa/CU Boulder

Forskning visar att ungefär 8 % av det mänskliga genomet består av endogena retrovirus som halkade in i cellerna hos våra evolutionära förfäder och lockade deras värdar att kopiera och bära deras genetiska material. Med tiden infiltrerade de spermier, ägg och embryon, bakade deras DNA som ett fossilregister i generationer framöver - och formade evolutionen längs vägen.

Även om de inte längre kan producera funktionella virus, har Chuongs forskning visat att endogena retrovirus kan fungera som "switchar" som sätter på närliggande gener. Vissa har bidragit till utvecklingen av moderkakan, en kritisk milstolpe i mänsklig evolution, såväl som vårt immunsvar mot moderna virus som COVID.

"Det har gjorts mycket arbete som visar att dessa endogena retrovirus kan tämjas till vår fördel, men inte mycket som visar hur de kan skada oss," sa han.

Genombiolog Edward Chuong i sitt labb vid CU Boulders BioFrontiers Institute. Kredit: Glenn Asakawa/CU Boulder

För att utforska deras roll i cancer, analyserade Chuong och första författaren Atma Ivancevic, en forskarassistent i hans labb, genomiska data från 21 humana cancertyper från allmänt tillgängliga datauppsättningar.

De fann att en specifik linje av endogent retrovirus känd som LTR10, som infekterade vissa primater för cirka 30 miljoner år sedan, visade förvånansvärt höga nivåer av aktivitet i flera typer av cancer, inklusive lung- och tjocktarmscancer. Ytterligare analys av tumörer från dussintals kolorektalcancerpatienter visade att LTR10 var aktivt hos ungefär en tredjedel av dem.

När teamet använde CRISPR-genredigeringsverktyget för att klippa ut eller tysta sekvenser där det fanns, upptäckte de att kritiska gener som är kända för att främja cancerutveckling och tillväxt också blev mörka.

"Vi såg att när du tystar detta retrovirus i cancerceller, stänger det av närliggande genuttryck," sa Ivancevic.

Ed Chuong. Kredit: CU Boulder

Experiment på möss gav liknande resultat: När en LTR10 "switch" togs bort från tumörceller, stängdes viktiga cancerfrämjande gener, inklusive en som heter XRCC4, av också, och behandlingar för att krympa tumörer fungerade bättre.

"Vi vet att cancerceller uttrycker många gener som inte är tänkta att vara på, men ingen vet riktigt vad som tänder dem," sa Chuong. "Det visar sig att många av switcharna som slår på dem kommer från dessa uråldriga virus."

Noterbart verkar det endogena retroviruset som de studerade slå på gener i vad som är känt som MAP-kinasvägen, en berömd cellulär väg som är negativt kopplad till många cancerformer. Befintliga läkemedel, kända som MAP-kinashämmare, verkar sannolikt delvis genom att inaktivera den endogena retrovirusväxeln, föreslår studien.

Författarna noterar att bara denna familj av retrovirus reglerar så många som 70 cancerassocierade gener i denna väg. Olika linjer påverkar sannolikt olika vägar som främjar olika cancerformer.

Chuong misstänker att när människor åldras bryts deras genomiska försvar ner, vilket gör det möjligt för uråldriga virus att återuppväcka och bidra till andra hälsoproblem.

"Ursprunget till hur sjukdomar manifesterar sig i cellen har alltid varit ett mysterium," sade Chuong. "Endogena retrovirus är inte hela historien, men de kan vara en stor del av det."