Oude virussen verborgen in uw DNA voeden moderne kankers

Onderzoekers aan de Universiteit van Colorado Boulder hebben ontdekt dat endogene retrovirussen, overblijfselen van oude virussen in het menselijk genoom, een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van kanker. Uit hun onderzoek bleek dat het uitschakelen van deze virussen de effectiviteit van kankerbehandelingen kan verbeteren door genen uit te schakelen die tumorgroei bevorderen. Deze bevinding opent mogelijke nieuwe benaderingen voor kankertherapie door te richten op viraal DNA dat ingebed is in ons genoom. Credit: SciTechDaily

Endogene retrovirussen dragen bij aan de ontwikkeling van kanker en het stilleggen ervan kan behandelingen effectiever maken, met een nieuw doelwit voor kankertherapieën.

Verborgen in het menselijk genoom, tussen de 20.000 genen die dienen als bouwstenen van het leven, bevinden zich stukjes DNA achtergelaten door virussen die tientallen miljoenen jaren geleden primate voorouders hebben geïnfecteerd. Deze oude liften, bekend als endogene retrovirussen, werden lange tijd beschouwd als inert of 'junk' DNA, ontdaan van enig vermogen om schade aan te richten.

In een recent gepubliceerde studie in het tijdschrift Science Advances onthullen onderzoekers van de Universiteit van Colorado Boulder dat wanneer endogene virussen worden gewekt, ze een kritieke rol kunnen spelen bij het helpen van kanker om te overleven en te gedijen. De studie suggereert ook dat het stilleggen van bepaalde endogene retrovirussen de doeltreffendheid van kankerbehandelingen kan verbeteren.

“Onze studie toont aan dat ziektes vandaag significant beïnvloed kunnen worden door deze oude virale infecties waar tot voor kort maar weinig onderzoekers aandacht aan besteedden,” aldus senior auteur Edward Chuong, assistent-professor moleculaire, cellulaire en ontwikkelingsbiologie aan het BioFrontiers Institute van de Universiteit van Colorado.

Studieauteurs Ed Chuong, links en Atma Ivancevic in hun kantoor bij het BioFrontiers Institute van de Universiteit van Colorado Boulder. Credit: Glenn Asakawa/Universiteit van Colorado Boulder

Uit onderzoek blijkt dat ongeveer 8% van het menselijk genoom bestaat uit endogene retrovirussen die de cellen van onze evolutionaire voorouders zijn binnengeslopen en hun gastheren hebben aangespoord om hun genetisch materiaal te kopiëren en mee te dragen. In de loop van de tijd infiltreerden ze spermacellen, eicellen en embryo's en bakten hun DNA als een fossielverslag in generaties die zouden komen - en vormden zo de evolutie.

Hoewel ze niet langer functionele virussen kunnen produceren, heeft het onderzoek van Chuong aangetoond dat endogene retrovirussen kunnen fungeren als "schakelaars" die nabijgelegen genen activeren. Sommige hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van de placenta, een cruciale mijlpaal in de menselijke evolutie, evenals onze immuunrespons op moderne virussen zoals COVID.

“Er is veel onderzoek dat aantoont dat deze endogene retrovirussen kunnen worden gedomesticeerd voor ons voordeel, maar niet veel dat laat zien hoe ze ons kunnen schaden,” aldus Chuong.

Genoombioloog Edward Chuong in zijn lab bij het BioFrontiers Institute van de Universiteit van Colorado Boulder. Credit: Glenn Asakawa/Universiteit van Colorado Boulder

Om hun rol in kanker te onderzoeken, hebben Chuong en eerste auteur Atma Ivancevic, een onderzoeksmedewerker in zijn lab, genomische gegevens geanalyseerd van 21 menselijke kankertypen uit openbaar beschikbare datasets.

Ze ontdekten dat een specifieke lijn van endogene retrovirus bekend als LTR10, die ongeveer 30 miljoen jaar geleden sommige primaten infecteerde, verrassend hoge niveaus van activiteit vertoonde in verschillende soorten kanker, waaronder long- en darmkanker. Verder onderzoek van tumoren van tientallen patiënten met darmkanker onthulde dat LTR10 actief was in ongeveer een derde van hen.

Wanneer het team de CRISPR-gereedschap voor genbewerking gebruikte om sequenties waar het aanwezig was uit te knippen of stil te leggen, ontdekten ze dat essentiële genen die bekend staan om kankerontwikkeling en groei te bevorderen ook verdwenen.

“We zagen dat wanneer je dit retrovirus stillegt in kankercellen, nabijgelegen genexpressie wordt uitgeschakeld,” zei Ivancevic.

Ed Chuong. Credit: Universiteit van Colorado Boulder

Experimenten bij muizen brachten vergelijkbare resultaten op: wanneer een LTR10 "schakelaar" werd verwijderd uit tumorcellen, gingen belangrijke kankerbevorderende genen, waaronder een gen genaamd XRCC4, ook op zwart, en behandelingen om tumoren te laten krimpen werkten beter.

“We weten dat kankercellen veel genen tot expressie brengen die niet actief zouden mogen zijn, maar niemand weet echt wat hen inschakelt,” zei Chuong. “Het blijkt dat veel van de schakelaars die ze inschakelen afkomstig zijn van deze oude virussen.”

Merkwaardig genoeg lijkt het endogene retrovirus dat ze hebben bestudeerd genen te activeren in wat bekend staat als het MAP-kinasepad, een bekend cellulair pad dat in veel kankers op een nadelige manier opnieuw is aangesloten. Bestaande medicijnen, bekend als MAP-kinaseremmers, werken waarschijnlijk, deels door de schakelaar van het endogene retrovirus uit te schakelen, suggereert de studie.

De auteurs merken op dat enkel deze familie van retrovirussen tot 70 kankergerelateerde genen in dit pad regelt. Verschillende lijnen beïnvloeden waarschijnlijk verschillende paden die verschillende kankers bevorderen.

Chuong vermoedt dat naarmate mensen ouder worden, hun genomische verdediging afbrokkelt, en oude virussen weer kunnen ontwaken en bijdragen aan andere gezondheidsproblemen.

“De oorsprong van hoe ziekten zich manifesteren in de cel is altijd een mysterie geweest,” zei Chuong. “Endogene retrovirussen zijn niet het hele verhaal, maar ze zouden er een groot deel van kunnen uitmaken.”