Antike Viren, die in Ihrem DNA versteckt sind, treiben moderne Krebsarten an

Forscher der CU Boulder haben entdeckt, dass endogene Retroviren, Überbleibsel alter Viren im menschlichen Genom, eine bedeutende Rolle bei der Krebsentstehung spielen. Ihre Studie ergab, dass die Stilllegung dieser Viren die Wirksamkeit von Krebsbehandlungen steigern kann, indem Gene ausgeschaltet werden, die das Tumorwachstum fördern. Diese Entdeckung eröffnet potenzielle neue Ansätze für die Krebstherapie, indem sie auf virale DNA abzielt, die in unserem Genom eingebettet ist. Quelle: SciTechDaily

Endogene Retroviren tragen zur Krebsentstehung bei, und ihre Stilllegung kann Behandlungen wirksamer machen und ein neues Ziel für Krebstherapien bieten.

Im menschlichen Genom, zwischen den 20.000 Genen, die als Bausteine ​​des Lebens dienen, sind DNA-Flecken verborgen, die von Viren hinterlassen wurden, die vor zig Millionen Jahren die Vorfahren der Primaten infizierten. Diese alten Anhalter, bekannt als endogene Retroviren, galten lange Zeit als inerte oder „Müll“-DNA, der jede Fähigkeit, Schaden anzurichten, genommen wurde.

In einer kürzlich in der Zeitschrift Science Advances veröffentlichten Studie zeigen Forscher der CU Boulder, dass endogene Viren, wenn sie wiederbelebt werden, eine entscheidende Rolle dabei spielen können, Krebs zu überleben und zu gedeihen. Die Studie legt auch nahe, dass das Ausschalten bestimmter endogener Retroviren die Wirksamkeit von Krebsbehandlungen verbessern kann.

„Unsere Studie zeigt, dass heutige Krankheiten erheblich von diesen alten Virusinfektionen beeinflusst werden können, denen bis vor kurzem nur sehr wenige Forscher Beachtung schenkten“, sagte der leitende Autor Edward Chuong, Assistenzprofessor für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie am BioFrontiers Institute der CU.

Die Studienautoren Ed Chuong (links) und Atma Ivancevic in ihrem Büro am BioFrontiers Institute der CU Boulder. Bildnachweis: Glenn Asakawa/CU Boulder

Forschungen zeigen, dass etwa 8 % des menschlichen Genoms aus endogenen Retroviren besteht, die in die Zellen unserer evolutionären Vorfahren eingedrungen sind und ihre Wirte dazu gebracht haben, ihr genetisches Material zu kopieren und zu tragen. Mit der Zeit infiltrierten sie Spermien, Eizellen und Embryonen, backten ihre DNA wie ein Fossil in die kommenden Generationen ein – und prägten so die Evolution.

Obwohl sie keine funktionsfähigen Viren mehr produzieren können, hat Chuongs Forschung gezeigt, dass endogene Retroviren als „Schalter“ fungieren können, die nahe gelegene Gene einschalten. Einige haben zur Entwicklung der Plazenta beigetragen, einem entscheidenden Meilenstein in der menschlichen Evolution, sowie zu unserer Immunantwort auf moderne Viren wie COVID.

„Es gibt viele Arbeiten, die zeigen, dass diese endogenen Retroviren zu unserem Nutzen domestiziert werden können, aber nicht viele, die zeigen, wie sie uns schaden könnten“, sagte er.

Der Genombiologe Edward Chuong in seinem Labor am BioFrontiers Institute der CU Boulder. Bildnachweis: Glenn Asakawa/CU Boulder

Um ihre Rolle bei Krebs zu untersuchen, analysierten Chuong und Erstautor Atma Ivancevic, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in seinem Labor, Genomdaten von 21 menschlichen Krebsarten aus öffentlich verfügbaren Datensätzen.

Sie fanden heraus, dass eine bestimmte Linie des endogenen Retrovirus LTR10, das vor etwa 30 Millionen Jahren einige Primaten infizierte, überraschend hohe Aktivitätsniveaus bei mehreren Krebsarten zeigte, darunter Lungen- und Dickdarmkrebs. Weitere Analysen von Tumoren von Dutzenden von Patienten mit Dickdarmkrebs ergaben, dass LTR10 bei etwa einem Drittel von ihnen aktiv war.

Als das Team das Genbearbeitungstool CRISPR verwendete, um Sequenzen, in denen es vorhanden war, herauszuschneiden oder abzuschalten, stellten sie fest, dass auch wichtige Gene, von denen bekannt ist, dass sie die Krebsentwicklung und das Krebswachstum fördern, dunkel wurden.

„Wir haben gesehen, dass, wenn man dieses Retrovirus in Krebszellen abschaltet, es die Genexpression in der Nähe abschaltet“, sagte Ivancevic.

Ed Chuong. Bildnachweis: CU Boulder

Experimente an Mäusen führten zu ähnlichen Ergebnissen: Als ein LTR10-„Schalter“ aus Tumorzellen entfernt wurde, schalteten sich auch wichtige krebsfördernde Gene, darunter eines namens XRCC4, ab, und Behandlungen zur Verkleinerung von Tumoren funktionierten besser. „Wir wissen, dass Krebszellen viele Gene exprimieren, die eigentlich nicht aktiviert sein sollten, aber niemand weiß wirklich, was sie aktiviert“, sagte Chuong. „Es stellt sich heraus, dass viele der Schalter, die sie aktivieren, von diesen alten Viren stammen.“

Bemerkenswerterweise scheint das von ihnen untersuchte endogene Retrovirus Gene im sogenannten MAP-Kinase-Signalweg zu aktivieren, einem berühmten zellulären Signalweg, der bei vielen Krebsarten nachteilig umgeschaltet wird. Bestehende Medikamente, die als MAP-Kinase-Inhibitoren bekannt sind, wirken wahrscheinlich teilweise, indem sie den endogenen Retrovirus-Schalter deaktivieren, so die Studie.

Die Autoren weisen darauf hin, dass allein diese eine Retrovirusfamilie bis zu 70 krebsassoziierte Gene in diesem Signalweg reguliert. Verschiedene Abstammungslinien beeinflussen wahrscheinlich verschiedene Signalwege, die verschiedene Krebsarten fördern.

Chuong vermutet, dass mit zunehmendem Alter die genomischen Abwehrkräfte der Menschen nachlassen, wodurch alte Viren wieder erwachen und auch zu anderen Gesundheitsproblemen beitragen können.

„Die Ursprünge der Manifestation von Krankheiten in der Zelle waren schon immer ein Rätsel“, sagte Chuong. „Endogene Retroviren sind nicht die ganze Geschichte, aber sie könnten ein großer Teil davon sein.“