Ściganie komórkowego "krótkiego obwodu" rzuca światło na to, jak zaczynają się pewne choroby

4 czerwca 2024

Ten artykuł został sprawdzony zgodnie z procesem redakcyjnym Science X i naszymi zasadami. Redaktorzy zwracali uwagę na następujące kwestie, aby zapewnić wiarygodność treści:

• sprawdzenie faktów
• publikacja poddana recenzji
• zaufane źródło
• przeczytane i skorygowane

przez Uniwersytet Kalifornijski - San Diego

Grupa naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego zidentyfikowała przyczynę "krótkiego obwodu" w ścieżkach komórkowych, odkrycie, które rzuca nowe światło na genezę wielu ludzkich chorób.

Recent study, published in the journal Science Signaling, explores the biochemical mechanism that can interrupt the cellular communication chain—a disruptive interaction that Pradipta Ghosh, M.D., likens to a game-ending 'buzzer.'

Ghosh, profesor w Katedrach Medycyny oraz Komórkowej i Molekularnej Medycyny na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego School of Medicine, oraz Irina Kufareva, Ph.D., profesor w Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, są autorami tego artykułu.

Artykuł tłumaczy mechanizm "pogaduszek" pomiędzy dwoma ścieżkami komórkowymi, jedną inicjowaną przez białka zwane czynnikami wzrostu, a drugą przez ich komórkowe receptory. Druga ścieżka jest regulowana przez zupełnie inną grupę receptorów komórkowych sprzężonych z białkami G (GPCRs). Obie klasy receptorów przekazują molekularne sygnały z zewnątrz do wnętrza komórki i sygnalizują komórkom konieczność zmiany w jakiś sposób. Kufareva mówi, że członkowie rodziny GPCR są celem około 34% wszystkich leków zatwierdzonych przez amerykańską administrację ds. Żywności i Leków.

"GPCR są ważnymi celami dla leków, przede wszystkim ze względu na ich zaangażowanie w ścieżki sygnałowe związane z wieloma chorobami", wyjaśniła, wymieniając zaburzenia psychiczne i endokrynologiczne, infekcje wirusowe, problemy sercowo-naczyniowe i zapalne, a nawet raka.

Czynniki wzrostu umożliwiają drugą, równie ważną ścieżkę komunikacji wewnątrz komórki, która sprawia, że komórki rosną i dzielą się. Podczas gdy GPCRs działają poprzez wewnętrzne molekularne przełączniki (białka G), receptory czynnika wzrostu są tradycyjnie uważane za omijające przełączniki. Jednak Ghosh i Kufareva zauważają, że naukowcy mieli podejrzenia o jakimś potencjalnym konflikcie między dwiema ścieżkami, a dokładne badania pozwoliły zespołowi UC San Diego na jego zidentyfikowanie.

Ghosh powiedziała, że konflikt wynika z problematycznego fosforyzacji, czyli dołączania grupy fosforanowej do cząsteczki białka G. Wyjaśniła, że zespół użył zaawansowanych technik spektroskopii masowej, aby zmapować wszystkie przypadki fosforyzacji, miejsca na białkach G, które były fosforylowane, gdy komórki były stymulowane przez czynniki wzrostu. Następnie sprawdzili, jak wpłynęło to na zdolność białek G do wykonywania swojej normalnej funkcji w dalszej części szlaku GPCR.

"Bez względu na to, na który aspekt sygnałowania GPCR się patrzyliśmy, był on negatywnie wpływany przez prawie wszystkie zdarzenia fosforylacyjne na białku 'przełącznikowym' - białku G - które mogą być wprowadzone przez czynniki wzrostu", powiedziała Kufareva. "To stało się zrozumiałe, kiedy przyjrzeliśmy się, jak te fosforyzacje zniekształcały strukturę białka G. Czynniki wzrostu skutecznie 'kradną' białka G od GPCR i w ten sposób paraliżują ich sygnałowanie."

Dalsze testy fosforyzacji wykazały, że jedno pojedyncze aminokwas jest odpowiedzialne za kradzież białka G. Ghosh powiedziała, że aminokwas znany jako tyrozyna znajduje się na pozycji 320 w białku G, które przypadkowo znajduje się po stronie białka G, która łączy się z receptorami sprzężonymi z białkiem G.

"Ta konkretna tyrozyna została zidentyfikowana prawie dziesięć lat temu jako specjalny 'punkt wyzwalający' dla receptorów sprzężonych z białkiem G do przekazywania ich sygnałów. Zaczęliśmy zastanawiać się nad wagą takiego zbiegu okoliczności", wyjaśniła Ghosh. "To wtedy zapaliła nam się żarówka: jeśli komunikacja komórkowa była grą, tyrozyna na pozycji 320 na białku G byłaby buzzerem. Jeśli czynniki wzrostu doszłyby do niej najpierw i fosforylowałyby to miejsce, receptory sprzężone z białkiem G po prostu nie miałyby szans."

Kufareva i Ghosh mówią, że odkrycie grupy ma implikacje dla rozwoju nowych terapii wielu schorzeń, w tym raka. Ghosh powiedziała, że wiele leków na rynku skutecznie leczy szeroki zakres chorób, ponieważ te leki celują w receptory sprzężone z białkiem G. Ale istnieje wiele schorzeń, dla których brakuje dobrych terapii farmakologicznych - fibroza, przewlekłe stany zapalne i nowotwory - ponieważ dotychczas nie było zrozumiane oddziaływanie tych dwóch ścieżek.

"Wierzymy, że nasze odkrycia są prawdopodobnie zarówno ważne, jak i aktualne, i przyczynią się do innych, pojawiających się badań nad rozpoznaniem krajobrazu tych dwóch głównych ścieżek sygnałowych, które kontrolują praktycznie każdy proces w naszych komórkach", powiedziała Ghosh.

'Our work is especially relevant in that growth factors, their receptors, and G-protein-coupled receptors appear to be highly co-expressed in many cancers,' added Kufareva.

All authors on the paper are associated with UC San Diego. Suchismita Roy, Saptarshi Sinha and Ananta James Silas are members of the School of Medicine's Department of Cellular and Molecular Medicine, while Majid Ghassemian is a member of the Department of Chemistry and Biochemistry, Biomolecular and Proteomics Mass Spectrometry Facility.

Journal information: Science Signaling

Provided by University of California - San Diego