Persiguiendo un 'cortocircuito' celular arroja luz sobre cómo comienzan ciertas enfermedades

4 de junio de 2024

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por Universidad de California - San Diego

Un grupo de investigadores de la Universidad de California San Diego ha identificado la causa de un 'cortocircuito' en las vías celulares, un descubrimiento que arroja nueva luz sobre la génesis de varias enfermedades humanas.

El reciente estudio, publicado en la revista Science Signaling, explora el mecanismo bioquímico que puede interrumpir la cadena de comunicación celular, una interacción disruptiva que Pradipta Ghosh, M.D., compara con un 'zumbador' que termina el juego.

Ghosh, profesor en los Departamentos de Medicina y Medicina Celular y Molecular en la Escuela de Medicina de la Universidad de California en San Diego, e Irina Kufareva, Ph.D., profesora asociada en la Escuela Skaggs de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas en la Universidad de California en San Diego, son los autores correspondientes en el artículo.

El artículo explica el mecanismo de "interferencia" entre dos vías celulares, una iniciada por proteínas conocidas como factores de crecimiento y una por sus receptores celulares. La segunda vía está mediada por un conjunto completamente diferente de receptores celulares acoplados a la proteína G (GPCR). Ambas clases de receptores transmiten mensajes moleculares desde el exterior al interior de la célula y señalan a las células a cambiar de alguna manera. Kufareva dice que los miembros de la familia GPCR son objetivos de alrededor del 34% de todos los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.

"Los GPCR son objetivos de medicamentos importantes principalmente debido a su participación en vías de señalización relacionadas con muchas enfermedades", explicó, citando trastornos mentales y endocrinos, infecciones virales, condiciones cardiovasculares e inflamatorias, e incluso cáncer.

Los factores de crecimiento permiten una segunda vía de comunicación igualmente importante dentro de la célula que hace que las células crezcan y se dividan. Mientras que los GPCR actúan a través de interruptores moleculares intracelulares (proteínas G), se piensa convencionalmente que los receptores de factores de crecimiento evitan los interruptores. Sin embargo, Ghosh y Kufareva notan que los investigadores habían sido sospechosos acerca de algún tipo de conflicto potencial entre las dos vías, y una investigación cuidadosa permitió al equipo de UC San Diego identificarlo.

Ghosh dijo que el conflicto proviene de una fosforilación problemática, la unión de un grupo fosfato a la molécula de proteína G. Explicó que el equipo utilizó técnicas avanzadas de espectrometría de masas para mapear todos los eventos de fosfo, los sitios en las proteínas G que fueron fosforiladas cuando las células fueron estimuladas por factores de crecimiento. Luego verificaron cómo esto cambió la capacidad de las proteínas G para realizar su trabajo normal aguas abajo de los GPCR.

"Cualquier aspecto de la señalización de GPCR que observamos, se vio afectado negativamente por casi todos los eventos de fosfo en la proteína 'interruptor', la proteína G, que sería introducida por los factores de crecimiento", dijo Kufareva. "Eso fue comprensible cuando vimos cómo estos eventos de fosfo distorsionaron la estructura de la proteína G. Los factores de crecimiento efectivamente 'roban' las proteínas G de los GPCR y de esta manera paralizan su señalización."

Pruebas adicionales de los eventos de fosfo mostraron que un solo aminoácido era responsable del robo de la proteína G. Ghosh dijo que el aminoácido conocido como tirosina se encuentra en la posición 320 dentro de la proteína G, que resulta estar en el lado de la proteína G que hace contacto con los receptores acoplados a la proteína G.

"Esta tirosina específica se identificó hace casi una década como un 'punto de disparo' especial para los receptores acoplados a la proteína G para transmitir sus señales. Comenzamos a pensar en la importancia de tal coincidencia", explicó Ghosh. "Fue entonces cuando se encendió una luz en nuestras cabezas: si la comunicación celular fuera un juego, la tirosina en la posición 320 en la proteína G sería el zumbador. Si los factores de crecimiento llegaran a él primero y fosforilaran ese sitio, los receptores acoplados a la proteína G simplemente no tendrían oportunidad".

Kufareva y Ghosh dicen que el descubrimiento del grupo tiene implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias para varias condiciones, incluido el cáncer. Ghosh dijo que muchos medicamentos en el mercado son efectivos para tratar una amplia gama de enfermedades porque los medicamentos se dirigen a los receptores acoplados a la proteína G. Pero aún quedan muchas condiciones sin buenas terapias farmacológicas, como la fibrosis, la inflamación crónica y el cáncer, porque hasta ahora no se entendía la interacción de estas dos vías.

"Creemos que nuestros hallazgos probablemente serán importantes y oportunos, y contribuirán a otros estudios emergentes que mapean el panorama de estas dos principales vías de señalización que controlan prácticamente todos los procesos en nuestras células", dijo Ghosh.

'Our work is especially relevant in that growth factors, their receptors, and G-protein-coupled receptors appear to be highly co-expressed in many cancers,' added Kufareva.

All authors on the paper are associated with UC San Diego. Suchismita Roy, Saptarshi Sinha and Ananta James Silas are members of the School of Medicine's Department of Cellular and Molecular Medicine, while Majid Ghassemian is a member of the Department of Chemistry and Biochemistry, Biomolecular and Proteomics Mass Spectrometry Facility.

Journal information: Science Signaling

Provided by University of California - San Diego