Inseguire un 'corto circuito' cellulare getta luce su come iniziano certe malattie

4 giugno 2024

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dalla University of California - San Diego

Un gruppo di ricercatori della University of California San Diego ha identificato la causa di un 'cortocircuito' nei percorsi cellulari, una scoperta che getta nuova luce sulla genesi di una serie di malattie umane.

Lo studio recente, pubblicato sulla rivista Science Signaling, esplora il meccanismo biochimico che può interrompere la catena di comunicazione cellulare, un'interazione dirompente che Pradipta Ghosh, M.D., paragona a un 'buzzer' che termina il gioco.

Ghosh, professore nei Dipartimenti di Medicina e di Medicina Cellulare e Molecolare presso la Scuola di Medicina della University of California San Diego, e Irina Kufareva, Ph.D., professore associato presso la Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences presso la University of California San Diego, sono gli autori corrispondenti dell'articolo.

L'articolo spiega il meccanismo di 'dialogo' tra due percorsi cellulari, uno iniziato da proteine ​​conosciute come fattori di crescita e uno dai loro recettori cellulari. Il secondo percorso è mediato da un insieme completamente diverso di recettori cellulari accoppiati a proteine ​​G (GPCR). Entrambe le classi di recettori trasmettono messaggi molecolari dall'esterno all'interno della cellula e segnalano alle cellule di cambiare in qualche modo. Kufareva afferma che i membri della famiglia GPCR sono il bersaglio di circa il 34% di tutti i farmaci approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.

'I GPCR sono importanti bersagli farmaceutici principalmente a causa del loro coinvolgimento in percorsi di segnalazione legati a molte malattie,' ha spiegato, citando disturbi mentali ed endocrinologici, infezioni virali, condizioni cardiovascolari e infiammatorie, e addirittura il cancro.

I fattori di crescita consentono un secondo, altrettanto importante percorso di comunicazione all'interno della cellula che fa crescere e dividere le cellule. Mentre i GPCR agiscono attraverso interruttori molecolari intracellulari (proteine ​​G), si pensa convenzionalmente che i recettori dei fattori di crescita bypassino gli interruttori. Tuttavia, Ghosh e Kufareva notano che i ricercatori erano stati sospettosi riguardo a una sorta di potenziale conflitto tra i due percorsi, e una ricerca accurata ha permesso al team della UC San Diego di identificarlo.

Ghosh ha detto che il conflitto deriva da una problematica fosforilazione, l'attacco di un gruppo fosfato alla molecola della proteina G. Ha spiegato che il team ha utilizzato tecniche avanzate di spettrometria di massa per mappare tutte le occorrenze di fosfoeventi, i siti sulle proteine ​​G che venivano fosforilati quando le cellule erano stimolate dai fattori di crescita. Poi hanno controllato come questo ha cambiato la capacità delle proteine ​​G di svolgere il loro lavoro normale a valle dei GPCR.

'Qualunque aspetto del segnale GPCR abbiamo esaminato, è stato negativamente influenzato da quasi tutti i fosfoeventi sulla proteina 'interruttore', la proteina G, che sarebbe stata introdotta dai fattori di crescita,' ha detto Kufareva. 'Ciò era comprensibile quando abbiamo guardato come questi fosfoeventi deformavano la struttura della proteina G. I fattori di crescita rubano effettivamente le proteine ​​G ai GPCR e in questo modo paralizzano il loro segnale.'

Ulteriori test dei fosfoeventi hanno dimostrato che un singolo amminoacido era responsabile del furto della proteina G. Ghosh ha detto che l'amminoacido noto come tirosina si trova in posizione 320 all'interno della proteina G, che si trova proprio sul lato della proteina G che entra in contatto con i recettori accoppiati alla proteina G.

'Questa specifica tirosina è stata identificata quasi un decennio fa come un particolare 'punto di innesco' per i recettori accoppiati alla proteina G per trasmettere i loro segnali. Abbiamo iniziato a pensare all'importanza di una tale coincidenza,' ha spiegato Ghosh. 'È allora che ci è venuta in mente un'idea: se la comunicazione cellulare fosse un gioco, la tirosina in posizione 320 sulla proteina G sarebbe il buzzer. Se i fattori di crescita lo raggiungessero per primi e fosforilassero quel sito, i recettori accoppiati alla proteina G semplicemente non avrebbero nessuna possibilità.'

Kufareva e Ghosh dicono che la scoperta del gruppo ha implicazioni per lo sviluppo di nuove terapie per una serie di condizioni, tra cui il cancro. Ghosh ha detto che molti farmaci sul mercato sono efficaci nel trattamento di una vasta gamma di malattie perché i farmaci prendono di mira i recettori accoppiati alla proteina G. Ma ci sono ancora una serie di condizioni senza buone terapie farmacologiche, come fibrosi, infiammazione cronica e cancri, perché fino ad ora l'interazione di questi due percorsi non era stata compresa.

'Riteniamo che le nostre scoperte siano probabilmente importanti e tempestive, e contribuiranno ad altri studi emergenti che mappano il panorama di questi due percorsi di segnalazione principali che controllano praticamente ogni processo nelle nostre cellule,' ha detto Ghosh.

'Our work is especially relevant in that growth factors, their receptors, and G-protein-coupled receptors appear to be highly co-expressed in many cancers,' added Kufareva.

All authors on the paper are associated with UC San Diego. Suchismita Roy, Saptarshi Sinha and Ananta James Silas are members of the School of Medicine's Department of Cellular and Molecular Medicine, while Majid Ghassemian is a member of the Department of Chemistry and Biochemistry, Biomolecular and Proteomics Mass Spectrometry Facility.

Journal information: Science Signaling

Provided by University of California - San Diego