Die Verfolgung eines zellulären 'Kurzschlusses' wirft Licht darauf, wie bestimmte Krankheiten beginnen.

4. Juni 2024

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von der University of California - San Diego

Eine Gruppe von Forschern an der University of California San Diego hat die Ursache eines "Kurzschlusses" in zellulären Signalwegen identifiziert, eine Entdeckung, die neues Licht auf die Entstehung einer Reihe von menschlichen Krankheiten wirft.

Die jüngste Studie, die in der Zeitschrift Science Signaling veröffentlicht wurde, untersucht den biochemischen Mechanismus, der die zelluläre Kommunikationskette unterbrechen kann - eine störende Interaktion, die Pradipta Ghosh, M.D., als ein spielendendes 'Buzzer' bezeichnet.

Ghosh, Professorin in den Fachbereichen Medizin und Zelluläre und Molekulare Medizin an der Medizinischen Fakultät der University of California San Diego, und Irina Kufareva, Ph.D., außerordentliche Professorin an der Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences an der University of California San Diego, sind die korrespondierenden Autoren des Artikels.

Der Artikel erklärt den Mechanismus des "Austauschs" zwischen zwei zellulären Signalwegen, einem, der von Proteinen, bekannt als Wachstumsfaktoren, und einem, der von ihren zellulären Rezeptoren ausgelöst wird. Der zweite Signalweg wird von einer völlig unterschiedlichen Gruppe von G-Protein-gekoppelten zellulären Rezeptoren (GPCRs) vermittelt. Beide Klassen von Rezeptoren übertragen molekulare Botschaften von außen nach innen in die Zelle und signalisieren den Zellen, sich in irgendeiner Weise zu verändern.

"GPCRs sind wichtige Arzneimittelziele, hauptsächlich aufgrund ihrer Beteiligung an Signalwegen, die mit vielen Krankheiten in Zusammenhang stehen," erklärte sie und zitierte psychische und endokrinologische Störungen, Viruserkrankungen, kardiovaskuläre und entzündliche Zustände und sogar Krebs.

Wachstumsfaktoren ermöglichen einen zweiten, ebenso wichtigen Kommunikationsweg innerhalb der Zelle, der die Zellen zum Wachstum und zur Teilung anregt. Während GPCRs durch intrazelluläre molekulare Schalter (G-Proteine) handeln, wird angenommen, dass Wachstumsfaktorrezeptoren die Schalter umgehen. Ghosh und Kufareva merken jedoch an, dass Forscher einen potenziellen Konflikt zwischen den beiden Signalwegen vermutet hatten, und sorgfältige Recherchen ermöglichten es dem Team der UC San Diego, diesen zu identifizieren.

Ghosh sagte, der Konflikt entstehe aus problematischer Phosphorylierung, der Anheftung einer Phosphatgruppe an das G-Protein-Molekül. Sie erklärte, dass das Team fortschrittliche Massenspektrometrie-Techniken verwendete, um alle Vorkommen von Phosphoereignissen zu kartieren, die Stellen auf den G-Proteinen, die phosphoryliert wurden, wenn die Zellen durch Wachstumsfaktoren stimuliert wurden. Dann überprüften sie, wie sich dies auf die Fähigkeit der G-Proteine auswirkte, ihre normale Arbeit stromabwärts der GPCRs auszuführen.

Kufareva sagte, dass egal welchen Aspekt der GPCR-Signalgebung sie betrachteten, fast alle Phosphoereignisse auf dem 'Schalter'-Protein - dem G-Protein - negativ beeinflusst wurden, die durch Wachstumsfaktoren eingeführt würden. 'Das war verständlich, wenn wir uns ansahen, wie diese Phosphoereignisse die G-Protein-Struktur veränderten. Wachstumsfaktoren stehlen sozusagen G-Proteine von GPCRs und lähmen auf diese Weise ihre Signalgebung.'

Weitere Tests der Phosphoereignisse zeigten, dass eine einzelne Aminosäure für den Diebstahl des G-Proteins verantwortlich war. Ghosh sagte, dass die als Tyrosin bekannte Aminosäure an Position 320 innerhalb des G-Proteins liegt, welche sich zufällig auf der Seite des G-Proteins befindet, die Kontakt mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren hat.

'Dieses spezifische Tyrosin wurde vor fast einem Jahrzehnt als ein besonderer 'Triggerpunkt' identifiziert, damit G-Protein-gekoppelte Rezeptoren ihre Signale weitergeben können. Wir begannen über die Bedeutung eines solchen Zufalls nachzudenken,' erklärte Ghosh. 'Da ging uns ein Licht auf: Wenn die zelluläre Kommunikation ein Spiel wäre, dann wäre das Tyrosin an Position 320 auf dem G-Protein der Buzzer. Wenn die Wachstumsfaktoren zuerst daran gelangen und diese Stelle phosphorylieren, haben die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren einfach keine Chance.'

Kufareva und Ghosh sagen, dass die Entdeckung der Gruppe Konsequenzen für die Entwicklung neuer Therapien für eine Reihe von Erkrankungen, einschließlich Krebs, hat. Ghosh sagte, dass viele Medikamente auf dem Markt wirksam bei der Behandlung einer breiten Palette von Krankheiten sind, weil die Medikamente G-Protein-gekoppelte Rezeptoren anvisieren. Es gibt jedoch noch eine Reihe von Zuständen ohne gute Medikamententherapien - Fibrose, chronische Entzündungen und Krebs - weil bis jetzt die Wechselwirkung dieser beiden Signalwege nicht verstanden wurde.

'Wir glauben, dass unsere Erkenntnisse sowohl wichtig als auch aktuell sein werden und zu anderen neu entstehenden Studien beitragen werden, die die Landschaft dieser beiden großen Signalwege kartieren, die praktisch jeden Prozess in unseren Zellen steuern,' sagte Ghosh.

'Our work is especially relevant in that growth factors, their receptors, and G-protein-coupled receptors appear to be highly co-expressed in many cancers,' added Kufareva.

All authors on the paper are associated with UC San Diego. Suchismita Roy, Saptarshi Sinha and Ananta James Silas are members of the School of Medicine's Department of Cellular and Molecular Medicine, while Majid Ghassemian is a member of the Department of Chemistry and Biochemistry, Biomolecular and Proteomics Mass Spectrometry Facility.

Journal information: Science Signaling

Provided by University of California - San Diego