Jakten på en cellulär "kortslutning" kastar ljus över hur vissa sjukdomar börjar

4 juni 2024

Den här artikeln har granskats enligt Science X's redaktionella process och policys. Redaktörer har lyft fram följande egenskaper medan de garanterar innehållets trovärdighet:

• faktagranskad
• granskad av forskarpublicering
• tillförlitlig källa
• korrekturläst

av University of California - San Diego

En grupp forskare vid University of California San Diego har identifierat orsaken till en "kortslutning" i cellulära vägar, en upptäckt som ger nytt ljus över uppkomsten av ett antal mänskliga sjukdomar.

Den nyligen studien, publicerad i tidskriften Science Signaling, utforskar den biokemiska mekanismen som kan avbryta den cellulära kommunikationskedjan - en störande interaktion som Pradipta Ghosh, M.D., jämför med en spelavslutande "signal".

Ghosh, en professor vid avdelningarna för medicin och cellulär och molekylär medicin vid University of California San Diego School of Medicine, och Irina Kufareva, Ph.D., en universitetslektor vid Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences vid University of California San Diego, är de korresponderande författarna på artikeln.

Artikeln förklarar mekanismen för "samtal" mellan två cellulära vägar, en startad av proteiner kända som tillväxtfaktorer och en av deras cellulära receptorer. Den andra vägen medieras av ett helt annat G-proteinkopplat set med cellulära receptorer (GPCR). Båda klasser av receptorer levererar molekylära meddelanden från utsidan till insidan av cellen och signalerar celler att förändras på något sätt. Kufareva säger att medlemmar i GPCR-familjen är mål för cirka 34% av alla droger godkända av U.S. Food and Drug Administration.

"GPCR är viktiga läkemedelsmål främst på grund av deras engagemang i signalvägar relaterade till många sjukdomar," förklarade hon, och citerade psykiska och endokrinologiska störningar, virusinfektioner, kardiovaskulära och inflammatoriska tillstånd och till och med cancer.

Tillväxtfaktorer möjliggör en andra, lika viktig kommunikationsväg inuti cellen som gör att cellerna växer och delar sig. Medan GPCR verkar genom intracellulära molekylära brytare (G-proteiner), tänks tillväxtfaktor-receptorer vanligen kringgå brytarna. Ghosh och Kufareva noterar dock att forskare har misstänkt någon form av potentiell konflikt mellan de två vägarna, och noggrann forskning gjorde det möjligt för UC San Diego-teamet att identifiera den.

Ghosh sa att konflikten kommer från problematisk fosforylering, infästningen av en fosfatgrupp till G-proteinmolekylen. Hon förklarade att teamet använde avancerade masspektrometritekniker för att kartlägga alla förekomster av fosfohändelser, de platser på G-proteiner som fosforylerades när celler stimulerades av tillväxtfaktorer. Sedan kontrollerade de hur detta ändrade förmågan hos G-proteiner att utföra sitt normala jobb nedströms från GPCR.

"Oavsett vilken aspekt av GPCR-signalering vi tittade på, var den negativt påverkad av nästan alla fosfohändelser på 'switch'-proteinet - G-proteinet - som skulle introduceras av tillväxtfaktorer," sa Kufareva. "Det var förståeligt när vi tittade på hur dessa fosfohändelser förvrängde G-proteinsstrukturen. Tillväxtfaktorer 'stjäl' effektivt G-proteiner från GPCR och på detta sätt förlamar de signaleringen."

Ytterligare testning av fosfohändelserna visade att en enda aminosyra var ansvarig för G-proteinstölden. Ghosh sa att aminosyran som kallas tyrosin ligger på position 320 inom G-proteinet, som råkar vara på sidan av G-proteinet som kommer i kontakt med G-proteinkopplade receptorer.

"Denna specifika tyrosin identifierades nästan ett decennium sedan som en speciell 'utlösarpunkt' för G-proteinkopplade receptorer att förmedla sina signaler. Vi började tänka på betydelsen av en sådan tillfällighet", förklarade Ghosh. "Det var då en lampa tändes i våra huvuden: Om cellkommunikation var ett spel, skulle tyrosinet vid position 320 på G-proteinet vara signalen. Om tillväxtfaktorerna kom dit först och fosforylerade den platsen, hade G-proteinkopplade receptorer helt enkelt ingen chans."

Kufareva och Ghosh säger att gruppens upptäckt har konsekvenser för utvecklingen av nya terapier för ett antal tillstånd, inklusive cancer. Ghosh sa att många läkemedel på marknaden är effektiva för att behandla en rad sjukdomar eftersom läkemedlen riktar sig mot G-proteinkopplade receptorer. Men det finns fortfarande ett antal tillstånd utan bra läkemedelsterapier - fibros, kronisk inflammation och cancer - eftersom interaktionen mellan dessa två vägar fram till nu inte har förståtts.

"Vi tror att våra resultat är sannolikt både viktiga och lägliga, och kommer att bidra till andra framväxande studier som kartlägger landskapet för dessa två stora signalvägar som styr nästan alla processer i våra celler," sade Ghosh.

'Our work is especially relevant in that growth factors, their receptors, and G-protein-coupled receptors appear to be highly co-expressed in many cancers,' added Kufareva.

All authors on the paper are associated with UC San Diego. Suchismita Roy, Saptarshi Sinha and Ananta James Silas are members of the School of Medicine's Department of Cellular and Molecular Medicine, while Majid Ghassemian is a member of the Department of Chemistry and Biochemistry, Biomolecular and Proteomics Mass Spectrometry Facility.

Journal information: Science Signaling

Provided by University of California - San Diego