Erforschung der dunklen Seite von Staph aureus, einem Bakterium, das gegen mehrere Medikamente resistent ist, selbst gegen solche, die noch nicht bei Menschen getestet wurden.

20. Februar 2025 Funktion

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von Delthia Ricks, Phys.org

Der britische Arzt und Mikrobiologe Alexander Fleming, Entdecker von Penicillin vor fast 100 Jahren, war der erste, der vor den Gefahren der Antibiotikaresistenz warnte.

In seiner Nobelpreisrede von 1945, 27 Jahre nach seiner bahnbrechenden Entdeckung, machte Fleming die Welt darauf aufmerksam, dass bei Missbrauch oder übermäßigem Gebrauch des Medikaments eine potenziell düstere Zukunft für sein Wundermedikament drohe. Es war eine Warnung, die Schwierigkeiten für einen großen Teil der Pharmakopöe, bekannt als antimikrobielle Medikamente, ankündigte.

Jetzt arbeiten Mikrobiologen in Ungarn und China zusammen, um Möglichkeiten zur Vorhersage von Arzneimittelresistenzen bei Staphylococcus aureus-Stämmen zu entwickeln, wenn sie Antibiotika in der Arzneimittelentwicklung ausgesetzt sind - Medikamente, die noch nicht auf dem Markt sind.

Ähnliche Forschungen wurden in den Vereinigten Staaten durchgeführt, bei denen es um S. aureus und mehrere andere bakterielle Arten ging, wurden jedoch durch den Übergang zur Trump-Administration gestoppt.

S. aureus ist der Dr. Jekyll und Mr. Hyde der mikrobiellen Welt. Es existiert harmlos auf der Haut und in den Nasenpassagen, ein Kommensalbakterium, das Teil des menschlichen Mikrobioms ist. Aber es existiert auch als medikamentenresistenter Krankheitserreger, und Mikrobiologen haben festgestellt, dass viele dieser Bakterien gegen mehrere Antibiotika resistent sind.

Schlimmer noch, das kooperative Team in Ungarn und China gibt sowohl eine Erneuerung von Flemings früherer Warnung als auch eine modernisierte Version seiner Besorgnis heraus. Pathogene S. aureus-Stämme sind nicht nur gegen viele Antibiotika in Apothekenregalen resistent, sondern sie gewinnen schnell eine Resistenz gegen Antibiotikakandidaten in der Entwicklungspipeline, die Medikamente abweisen, bevor sie überhaupt am Menschen getestet werden.

'Der fortwährende Anstieg der antimikrobiellen Resistenz ist eine ernsthafte globale Sorge und wurde mit einer Pandemie verglichen', schreibt Dr. Ana Martins von der Einheit für synthetische und systemische Biologie am Biologischen Forschungszentrum in Szeged, Ungarn. Martins ist die Hauptautorin einer neuen Studie zur Antibiotikaresistenz, die in Science Translational Medicine veröffentlicht wurde.

'Es gibt mehrere Antibiotikakandidaten zur Entwicklung gegen Gram-positive bakterielle Krankheitserreger, aber ihre langfristige Nützlichkeit ist unklar', fuhr Martins fort und wies darauf hin, dass Antibiotika in der Entwicklung wertlos gemacht werden können, bevor sie den pharmazeutischen Markt erreichen. Mehrere bakterielle Arten im Allgemeinen - und verschiedene Varianten von S. aureus im Besonderen - sind genetisch in der Lage, die Medikamente schnell zu überwältigen.

Alle S. aureus-Stämme gehören zur großen Gruppe der bakteriellen Arten, die als Gram-positive bezeichnet werden, aufgrund ihrer Reaktion auf Laborfärbungen wie Kristallviolett. Sie unterscheiden sich von den Gram-negativen Bakterien - einer wahren Schurkengalerie von Krankheitserregern - durch die Dicke ihrer Zellwände. Gram-positive Bakterien haben eine dicke Peptidoglykanschicht und erscheinen lila, wenn gefärbt; Gram-negative Bakterien werden rosa.

Staph aureus ist sofort erkennbar, wenn man es unter dem Mikroskop betrachtet: Cluster von kugelförmigen Bakterien, die, wenn sie mit Kristallviolett gefärbt sind, an Traubencluster erinnern. Ungestrichen sind es die gleichen kugelförmigen Cluster, aber gelb-golden gefärbt, daher der Name 'aureus', Latein für golden.

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Die Forschung von Martins und ihrem Team von Kollaborateuren wurde konzipiert, um die biologischen Mechanismen zu identifizieren, die Resistenzen auslösen. Die Forschung hat sich auch mit einer anderen Frage befasst: Warum sind einige neu zugelassene Antibiotika anfangs erfolgreich, erweisen sich aber in einigen Fällen unter der neutralisierenden Kraft von S. aureus als problematisch?

'Ein gutes Beispiel ist Dalbavancin, eine Behandlungsoption für Patienten, die mit methicillinresistentem Staphylococcus aureus, MRSA, infiziert sind', behauptete Martins.

'Trotz ungefähr einem Jahrzehnt intensiver Forschung und erheblicher Finanzierung trat innerhalb eines kurzen Zeitraums von nur zwei Jahren nach der Kommerzialisierung eine Resistenz gegen Dalbavancin auf, was das gesamte Unterfangen gefährdete und die prekäre Natur des Kampfes gegen bakterielle Resistenzen unterstrich.'

Um zu verstehen, wie S. aureus zu einer medikamentenresistenten Bedrohung werden kann, ist es wichtig zu beachten, dass es Teil einer enorm komplexen Familie ist. Über 30 Arten von Staphylococcus-Bakterien wurden identifiziert.

Während S. aureus harmlos auf der Haut und in den oberen Atemwegen gedeiht, kann pathogenes S. aureus eine starke Ursache für Haut- und Blutbahninfektionen, Lungenentzündung, Lebensmittelvergiftung, Endokarditis, Knocheninfektionen und das toxische Schocksyndrom sein.

Seine pathogene dunkle Seite ist das Ergebnis von Virulenzfaktoren, die es ihm ermöglichen, die robusten Abwehrmechanismen des Immunsystems zu umgehen, insbesondere wenn Schnitte oder andere tiefe Wunden die Haut und tiefere Gewebe durchbrechen. Jede B-Zelle trägt auch mehrere mobile genetische Elemente, wie Martins und Kollegen betonen, die es ihm ermöglichen, sich schnell an neue Umgebungen anzupassen und neue Eigenschaften zu erlangen.

Um festzustellen, ob sie das Auftreten von Antibiotikaresistenzen vorhersagen könnten, untersuchten Martins und Kollegen, wie S. aureus mit acht experimentellen und kürzlich zugelassenen Antibiotika interagiert. Das Team analysierte auch, warum S. aureus etablierte Medikamente wie Dalbavancin abwehrte.

Das Team entdeckte, dass die Resistenz anhand von Genmutationen vorhergesagt werden konnte, die in der Gesamtpopulation von S. aureus vorhanden sind, das Ergebnis einer Vielzahl von mobilen genetischen Elementen, die innerhalb bakterieller Kolonien ausgetauscht werden können.

Als Martins und ihre Mitarbeiter die Bakterien den Medikamenten aussetzten, konnten die Mikroben die Medikamente problemlos überwinden. Die Antibiotikaresistenz scheint sich aus der Selektion bereits vorhandener genetischer Varianten entwickelt zu haben, stellte das Team fest.

"Wir haben die Resistenzprofile von drei Antibiotika mit einer langen klinischen Geschichte mit denen von fünf Antibiotika verglichen, die derzeit entwickelt werden oder die kürzlich in die klinische Praxis eingeführt wurden", erläuterte Martins. "Die neuen Antibiotika zeigen eine starke Aktivität gegen eine Reihe von grampositiven Bakterien und dienen als potenzielle Behandlungsoptionen für Infektionen, die durch resistentes S. aureus verursacht werden."

Mit Ausnahme eines Antibiotikums, das sich noch in der Forschungsphase befand, ein Medikament namens SCH79797, wies S. aureus jedes von dem Forscherteam getestete experimentelle und kürzlich zugelassene Antibiotikum zurück. Wissenschaftler waren überrascht, dass S. aureus zwei Kandidatenantibiotika, Afabacin und Teixobactin, abgewiesen hat, obwohl große Hoffnungen auf ihren Erfolg gesetzt wurden.

Antibiotikaresistenz ist eine der dringendsten Herausforderungen der medizinischen Welt, so die Weltgesundheitsorganisation, und ein Grund dafür, dass Martins und Kollegen die Resistenzkrise als pandemisch bezeichnet haben. Keine Region der Welt wurde verschont von Antibiotika, die resistenten Bakterien nicht gewachsen sind.

Die WHO hat erklärt, dass das Problem so kritisch sei, dass die Arzneimittelresistenz bis 2050 eine der häufigsten Todesursachen sein wird, es sei denn, es werden jetzt Lösungen entwickelt.

Eine entmutigende Situation, die in dem Forschungspapier hervorgehoben wird, ist der Mangel an einer robusten Anzahl von Antimikrobiellen in der Arzneimittelentwicklungspipeline. Pharmazeutische Unternehmen weltweit haben ihre Antibiotikaforschungsprogramme eingestellt, was die klinischen Anwendungsmöglichkeiten einschränkt. Der nächste beste Schritt, so Martins und Kollegen, ist die Bewertung der Medikamente, bevor sie für den breiten Einsatz zugelassen werden.

"Unsere Arbeit unterstreicht die Bedeutung der Vorhersage der zukünftigen Resistenzentwicklung gegen Antibiotika-Kandidaten in einem frühen Stadium der Arzneimittelentwicklung", schließt Martins.

Mehr Informationen:                 Ana Martins et al, Antibiotikakandidaten für Infektionen durch grampositive Bakterien induzieren multiresistente Keime, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adl2103

Journal-Informationen:                                                         Science Translational Medicine

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