Le 20 février 2025
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par Delthia Ricks, Phys.org
Le médecin et microbiologiste britannique Alexander Fleming, découvreur de la pénicilline il y a près de 100 ans, fut le premier à avertir des dangers de la résistance aux antibiotiques.
Dans son discours de remise du Prix Nobel en 1945, 27 ans après sa découverte révolutionnaire, Fleming a mis le monde en alerte en prédisant un avenir potentiellement sombre pour son médicament miracle en cas de mauvaise utilisation ou de surutilisation de la médication. C'était un avertissement annonçant des problèmes à venir pour un vaste segment de la pharmacopée connu sous le nom de médicaments antimicrobiens.
Maintenant, des microbiologistes en Hongrie et en Chine collaborent pour prévoir la résistance aux médicaments parmi les souches de Staphylocoques aureus exposées aux antibiotiques en développement - des médicaments qui n'ont pas encore atteint le marché.
Des recherches similaires étaient en cours aux États-Unis, impliquant S. aureus et de multiples autres espèces bactériennes, mais ont été interrompues par le changement d'administration lors de l'arrivée de l'administration Trump.
S. aureus est le Dr Jekyll et Mr. Hyde du monde microbien. Il existe de manière inoffensive sur la peau et dans les voies nasales, une bactérie commensale faisant partie du microbiome humain. Mais il existe également sous forme de pathogène résistant aux médicaments, et les microbiologistes ont découvert que bon nombre de ces bactéries sont résistantes à de nombreux antibiotiques.
Pire, l'équipe de collaboration en Hongrie et en Chine renouvelle non seulement l'avertissement de Fleming et donne une tournure du 21e siècle à sa préoccupation. Les souches pathogènes de S. aureus sont non seulement résistantes à de nombreux antibiotiques en pharmacie, mais elles acquièrent rapidement une résistance aux candidats antibiotiques en développement, rejetant les médicaments avant même qu'ils ne soient testés chez les humains.
"La montée continue de la résistance aux antimicrobiens est une préoccupation mondiale grave et a été comparée à une pandémie", écrit le Dr Ana Martins de l'Unité de Biologie Synthétique et de Systèmes du Centre de Recherche Biologique à Szeged, en Hongrie. Martins est l'auteur principal d'une nouvelle étude sur la résistance aux antibiotiques publiée dans Science Translational Medicine.
Plusieurs candidats antibiotiques sont en cours de développement contre les pathogènes bactériens à Gram positif, mais leur utilité à long terme n'est pas claire", a continué Martins, notant que les antibiotiques en développement peuvent devenir inutiles avant d'atteindre le marché pharmaceutique. Les espèces bactériennes multiples en général - et les multiples variants de S. aureus en particulier - sont génétiquement programmés pour l'emporter rapidement sur les médicaments.
Toutes les souches de S. aureus font partie du vaste groupe d'espèces bactériennes appelées à Gram positif en raison de la manière dont elles réagissent aux colorations de laboratoire, telles que le cristal violet. Ils se distinguent des bactéries à Gram négatif - une véritable galerie de pathogènes - par l'épaisseur de leurs parois cellulaires. Les bactéries à Gram positif ont une paroi épaisse de peptidoglycane et ont l'air violettes lorsqu'elles sont colorées ; les bactéries à Gram négatif virent au rose.
Le staphylocoque aureus est immédiatement reconnaissable lorsqu'il est observé sous un microscope : des amas de bactéries sphériques qui, colorées au violet, rappellent des grappes de raisins. Non colorées, ce sont les mêmes sphères regroupées, mais de couleur jaune-or, d'où le nom "aureus", en Latin pour doré.
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La recherche menée par Martins et son équipe de collaborateurs visait à cibler les mécanismes biologiques qui provoquent la résistance. La recherche a également abordé une autre question : Pourquoi certains antibiotiques nouvellement approuvés connaissent-ils initialement le succès mais se révèlent-ils problématiques, dans certains cas, sous le pouvoir neutralisant de S. aureus ?
"Un exemple éloquent est le dalbavancin, une option de traitement pour les patients infectés par le Staphylocoque aureus résistant à la méthicilline, le MRSA", a soutenu Martins.
"Malgré environ une décennie de recherche intensive et un financement substantiel, la résistance au dalbavancin est apparue dans un court délai de seulement deux ans après sa commercialisation, compromettant l'ensemble de l'entreprise et soulignant la nature précaire de la lutte contre la résistance bactérienne."
Pour comprendre la capacité des souches de S. aureus à devenir une menace résistante aux médicaments, il est important de noter qu'elles font partie d'une famille extrêmement complexe. Plus de 30 types de bactéries Staphylocoques ont été identifiés.
Alors que S. aureus prospère sans danger sur la peau et dans les voies respiratoires supérieures, S. aureus pathogène peut être une cause puissante d'infections cutanées et sanguines, de pneumonie, d'intoxication alimentaire, d'endocardite, d'infections osseuses et de syndrome du choc toxique.
Son côté sombre pathogène est le résultat de facteurs de virulence qui lui permettent de contourner les défenses du système immunitaire, notamment lorsque des coupures ou d'autres plaies profondes rompent la peau et les tissus plus profonds. Chaque cellule bactérienne transporte également plusieurs éléments génétiques mobiles, soulignent Martins et ses collègues, qui lui permettent de s'adapter rapidement à de nouveaux environnements et d'acquérir de nouveaux traits.
Pour déterminer s'ils pouvaient prédire l'émergence de la résistance aux antibiotiques, Martins et ses collègues ont examiné comment S. aureus interagissait avec huit antibiotiques expérimentaux et récemment approuvés. L'équipe a également analysé pourquoi S. aureus repoussait des médicaments bien établis, tels que le dalbavancin.
L'équipe a découvert que la résistance pouvait être prédite sur la base de mutations génétiques présentes dans la population globale de S. aureus, résultant d'une abondance d'éléments génétiques mobiles pouvant être partagés au sein de colonies bactériennes.
Lorsque Martins et ses collaborateurs ont exposé les bactéries aux médicaments, les microbes ont pu vaincre aisément les médicaments. La résistance aux antibiotiques s'est apparemment développée à partir de la sélection de variants génétiques préexistants, a constaté l'équipe.
« Nous avons comparé les profils de résistance de trois antibiotiques ayant une longue histoire clinique avec ceux de cinq antibiotiques actuellement en développement ou récemment introduits dans la pratique clinique », a expliqué Martins. « Les récents antibiotiques montrent une activité puissante contre un large éventail de bactéries Gram-positives et constituent des options de traitement potentielles pour les infections causées par S. aureus résistant aux médicaments. »
À l'exception d'un antibiotique encore en phase de recherche, un médicament appelé SCH79797, S. aureus a repoussé tous les antibiotiques expérimentaux et récemment approuvés testés par l'équipe de chercheurs. Les scientifiques ont été surpris que S. aureus ait repoussé deux antibiotiques candidats, l'afabacin et le teixobactin, malgré de grands espoirs de succès.
La résistance aux antibiotiques est l'un des défis les plus pressants du monde médical, selon l'Organisation mondiale de la santé, et une raison pour laquelle Martins et ses collègues ont comparé la crise de la résistance à une pandémie. Aucune région du monde n'a été épargnée par des antibiotiques qui ne parviennent pas à vaincre les bactéries résistantes.
L'OMS a déclaré officiellement que le problème était si critique que la résistance aux médicaments deviendra l'une des principales causes de décès d'ici 2050, à moins que des solutions ne soient développées dès maintenant.
Une situation décourageante soulignée dans l'article de recherche est le manque d'un nombre robuste d'antimicrobiens dans le pipeline de développement de médicaments. Les sociétés pharmaceutiques du monde entier ont interrompu leurs programmes de recherche sur les antibiotiques, laissant aux cliniciens peu d'options. La prochaine meilleure étape, selon Martins et ses collègues, consiste à évaluer les médicaments avant leur approbation pour une utilisation généralisée.
« Notre travail souligne l'importance de prédire l'évolution future de la résistance aux candidats antibiotiques à un stade précoce du développement des médicaments », conclut Martins.
Plus d'informations : Ana Martins et al, Antibiotiques candidats pour les infections bactériennes à Gram positif induisent une résistance multidrogue, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adl2103
Informations sur le journal : Science Translational Medicine
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