Una tecnica di modifica genetica mostra promesse nel ridurre il colesterolo LDL.

PHILADELPHIA ­— Dieci pazienti sono stati arruolati nel trial sperimentale con farmaci e sono stati i più malati tra i malati.

Tutti avevano un disturbo genetico che aumenta i livelli di colesterolo LDL nel sangue. Chiamato "colesterolo cattivo", il colesterolo LDL è famoso per intasare le arterie. Il disturbo dei pazienti, chiamato ipercolesterolemia familiare eterozigote, può portare a gravi malattie cardiache in giovane età - e alla morte.

Le loro arterie erano state immerse in livelli elevati di colesterolo LDL fin dalla nascita. In diversi pazienti, anche i farmaci tipici per abbassare il colesterolo non riuscivano a "controllare minimamente" i livelli, dice Andrew Bellinger, cardiologo e responsabile scientifico presso Verve Therapeutics, un'azienda biotecnologica con sede a Boston.

Ora, il suo team ha provato un nuovo approccio: una medicina genetica chiamata VERVE-101 progettata per spegnere un gene che aumenta il colesterolo. Utilizzando una sorta di matita molecolare, il farmaco cancella una lettera del DNA e ne scrive un'altra, inattivando il gene. Un singolo cambiamento genetico. Un singolo farmaco. Un potenziale trattamento che dura per tutta la vita.

Questa è la speranza, comunque. Bellinger ha presentato i risultati di una piccola sperimentazione clinica chiamata heart-1 alla riunione dell'American Heart Association a novembre. VERVE-101 ha abbassato con successo il colesterolo LDL, ha riferito Bellinger. È la prima volta che qualcuno dimostra che un cambiamento di ortografia del DNA effettuato all'interno del corpo di una persona può avere tale effetto. "Possiamo ottenere riduzioni clinicamente significative del colesterolo LDL con una singola dose", ha detto.

Le persone con ipercolesterolemia familiare hanno sintomi per tutta la vita, quindi "questo intero concetto di 'uno e fatto' è davvero sorprendente", afferma Pam Taub, cardiologa presso l'Università della California, San Diego, che non è stata coinvolta nella sperimentazione. Questi pazienti devono assumere farmaci per tutta la vita. Un farmaco infuso come VERVE-101 - progettato per alterare il DNA di una persona - potrebbe cambiare la strategia di trattamento.

Taub solleva questioni sulla sicurezza di VERVE-101. Un paziente della sperimentazione ha avuto un infarto. Un altro è morto per arresto cardiaco. Ma quella morte non è stata correlata al trattamento, ha detto Bellinger.

Andando avanti, stabilire la sicurezza di VERVE-101 è cruciale, concorda Karol Watson, cardiologa presso la David Geffen School of Medicine presso l'UCLA che non ha partecipato al nuovo lavoro. Modificare il DNA delle persone per abbassare il colesterolo "è una strategia che potrebbe essere rivoluzionaria, ma dobbiamo essere sicuri che sia sicura", ha detto alla riunione. "Stai cambiando il genoma per sempre".

Ecco quello che sappiamo su quattro aspetti chiave del nuovo farmaco e della sua storia.

La composizione di VERVE-101 è semplice. Sono solo due tipi di molecole di RNA - cugine molecolari del DNA - raggruppate all'interno di una bolla di grasso.

Infuso nel flusso sanguigno, il farmaco viaggia fino al fegato e si infiltra nelle cellule. Una delle molecole di RNA indica alle cellule di costruire una proteina chiamata editor di base adenina. L'altra agisce come un GPS genetico, guidando la proteina editor nella giusta sequenza di DNA.

La tecnologia è il CRISPR 2.0. Gli strumenti CRISPR/Cas9 di prima generazione agiscono come forbici molecolari e possono interrompere i geni tagliando i filamenti del DNA. Gli editor di base sono più simili a matite molecolari. Modificano il DNA eseguendo una reazione chimica su una singola lettera del DNA, riscrivendola con un'altra e creando una nuova sequenza genetica.

"Gli editor di base cambiano effettivamente una sequenza che tu scegli in una sequenza diversa scelta da te", afferma David Liu, ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute e chimico presso l'Università di Harvard, il cui team ha inventato la tecnologia nel 2016. Nel caso di VERVE-101, quella sequenza si trova nel gene PCSK9, che codifica le istruzioni per la produzione di una proteina che aumenta i livelli di colesterolo nel sangue. Una sola modifica in una posizione precisa spegne PCSK9.

La modifica si conclude in meno di una settimana dopo l'infusione e il farmaco si degrada rapidamente, ha detto Bellinger. Sia la bolla di grasso, chiamata nanoparticella lipidica, sia il suo carico di RNA si degradano e, nel giro di poche settimane, VERVE-101 scompare dal corpo. "L'unica cosa che rimane è il cambiamento del DNA che hai fatto al gene PCSK9", ha detto.

PCSK9 è stato un bersaglio terapeutico importante negli ultimi dieci anni circa, afferma Parag Joshi, cardiologo preventivista presso il Centro Medico dell'Università di UT Southwestern a Dallas, che non ha fatto parte della sperimentazione.

I ricercatori sapevano che alcune persone hanno mutazioni in PCSK9 che lo disattivano. Queste persone tendevano ad avere livelli inferiori di colesterolo LDL e drasticamente meno malattie cardiache, hanno riferito la genetista Helen Hobbs, ricercatrice dell'HHMI presso il Centro Medico dell'Università di UT Southwestern, e colleghi nel 2006.

Quello studio di riferimento ha spinto avanti il campo, dice Joshi. Improvvisamente, gli scienziati avevano la prova che le persone potevano vivere vite sane quando PCSK9 era inattivato. Questo lo rendeva "un bersaglio molto attraente per il farmaco", dice Joshi. Suggeriva che disabilitare PCSK9 non causerebbe danni, anzi potrebbe anche aiutare, riducendo il rischio di malattie cardiache.

Tipiamente, la proteina PCSK9 degrada un'altra proteina chiamata recettore delle LDL. Questo recettore è uno dei "buoni"; tiene a freno il colesterolo cattivo strappandolo dal sangue e trasportandolo nelle cellule epatiche per smaltimento. Senza abbastanza recettori delle LDL, i livelli di colesterolo LDL nel sangue aumentano.

Sekar Kathiresan, cardiologo e CEO e co-fondatore di Verve, lo spiega in modo sintetico: PCSK9 causa malattie. "Se lo spegni, ottieni solo salute."

Oggi, alcune terapie esistenti hanno come target PCSK9, incluso anticorpi iniettati o un farmaco a base di RNA che blocca la produzione della proteina. I pazienti dovrebbero prendere una pillola statina quotidiana per abbassare il colesterolo LDL, dice Joshi. Ma spesso non è sufficiente.

E sebbene le terapie siano teoricamente efficaci per le persone con ipercolesterolemia familiare, dice Kathiresan, "pochissimi pazienti sono in realtà in trattamento con questi farmaci."

Il suo team ritiene che ciò sia dovuto al fatto che l'approccio attuale è semplicemente troppo gravoso - chiedere ai pazienti di assumere pillole quotidiane o iniezioni intermittenti per decenni. "Quel modello sembra non funzionare", dice Kathiresan. "Ed è quello che stiamo cercando di risolvere."

Il team di Kathiresan ha somministrato una singola infusione endovenosa di VERVE-101 a 10 persone affette da ipercolesterolemia familiare eterozigote, la maggior parte delle quali presentava gravi malattie cardiache. In coloro che hanno ricevuto le dosi più elevate del farmaco testato, i livelli di colesterolo LDL nel sangue sono diminuiti in modo significativo, dal 39 al 55 percento. E la diminuzione sembra duratura, ha detto Bellinger. Per il paziente a dosaggio più alto, i livelli di colesterolo LDL sono rimasti stabili per 180 giorni dopo che VERVE-101 è stato infuso nel flusso sanguigno.

In uno studio clinico con 10 partecipanti, le persone che hanno ricevuto le dosi più alte di VERVE-101 testate (punti verdi e viola) hanno riscontrato significative riduzioni della quantità di colesterolo LDL nel sangue.

Bellinger ha definito i risultati "praticamente ciò che ci aspettavamo e avevamo pianificato", dati i risultati precedenti del team sui primati non umani. Ma i nuovi dati sui pazienti, sebbene preliminari, pongono il farmaco sulla soglia di qualcosa di più grande. "Questo apre la porta a un modo totalmente nuovo di trattare le malattie cardiache", dice Kathiresan.

L'utilità di VERVE-101 dipenderà in definitiva dalla sua sicurezza. Durante lo studio clinico, il team ha individuato alcuni segnali di allarme potenziali. Quattro pazienti hanno avuto reazioni minori all'infusione endovenosa, inclusi mal di testa e febbre lieve. Ma alla conferenza cardiologica, l'attenzione si è concentrata su qualcosa di più grave. Un giorno dopo l'infusione, un paziente ha avuto un attacco di cuore. Cinque settimane dopo l'infusione, un altro paziente è morto quando il cuore si è improvvisamente fermato.

Quell'incidente è probabilmente stato causato dalla malattia cardiaca sottostante dei pazienti, dice Kathiresan. Questa è la conclusione a cui è giunto un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati che ha indagato sui casi, dice lui.

Tuttavia, l'attacco di cuore potrebbe essere stato correlato al trattamento, perché è successo così poco dopo la somministrazione, ha stabilito il comitato di monitoraggio. Kathiresan sottolinea, tuttavia, che il paziente aveva già avvertito dolori al petto prima dello studio, qualcosa che non ha menzionato agli investigatori dello studio.

Questi sono pazienti "molto, molto malati", dice la cardiologa di UCSD Taub. Per i futuri studi con il farmaco, ritiene che tali pazienti dovrebbero essere esclusi.

Il team di Kathiresan sta pianificando di arruolare pazienti con malattie meno avanzate. Verificheranno anche la presenza di occlusioni nelle arterie dei pazienti, cercando di evitare di includere persone ad altissimo rischio di attacco di cuore.

"Questo apre la porta a un modo totalmente nuovo di trattare le malattie cardiache".

Nel 2024, l'azienda prevede di arruolare più pazienti alle due dosi più alte per determinare quale dose far progredire. I ricercatori stanno anche testando una seconda versione del farmaco, VERVE-102, che utilizza un diverso nanoparticella lipidica. A seconda dei risultati, Verve prevede di avviare uno dei farmaci in uno studio clinico su larga scala nel 2025. E se il farmaco avrà successo nelle persone con ipercolesterolemia familiare, l'azienda intende estendersi a un gruppo di pazienti ancora più ampio, incluso coloro senza la patologia genetica.

Sv

One potential side effect of gene-editing therapies is unintentional tweaks to DNA. VERVE-101 targets PCSK9, but what if it strays to a different spot in the genome, asks Anne Goldberg, an endocrinologist at Washington University School of Medicine in St. Louis. The technology “looks really interesting,” she says, “but we need more data.”

A DNA change at the wrong spot could put people at risk of developing cancer. With VERVE-101, Bellinger said, “we think that risk is very low.” Most of the company’s work, he said, goes into demonstrating that “we do not make edits elsewhere in the genome.” 

Today’s base editors — including the one in VERVE-101 — are much improved since the early days of the technology, says Harvard’s Liu, who was not involved with the trial. They “have very high on-target editing efficiency while also having minimal off-target editing.” 

Currently, five other base-editing clinical trials targeting other diseases, like sickle-cell disease and leukemia, are ongoing. Liu is hopeful that the gene-editing agents will give patients “a completely new lease on life.” 

Bellinger said his team thinks of VERVE-101 as a one-time procedure for health, like “molecular surgery without a scalpel.” In theory, it’s possible to reverse the edit made by VERVE-101, but it’s not what he and his colleagues envision. 

For cardiologist Donald Lloyd-Jones, who was not involved with the trial, the dream is to offer people with familial hypercholesterolemia a treatment that doesn’t rely on taking a statin pill every single day. A therapy like VERVE-101 “might be something they really consider as an option,” said Lloyd-Jones, of Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago.

“If we get those safety data, if we get those efficacy data,” he said at the meeting, “I think this would be a very interesting approach to a lifetime fix.”