Une technique d'édition génétique montre des promesses pour réduire le cholestérol LDL.

À Philadelphie, dix patients gravement malades ont participé à l'essai d'un médicament expérimental. Ils étaient tous atteints d'une maladie génétique du cholestérol, l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, qui augmente le taux de LDL ou "mauvais cholestérol" dans leur sang, ce qui les expose à un risque élevé de maladie cardiaque grave précoce et de mortalité prématurée.

Cette maladie génétique augmente le taux de cholestérol LDL dans le sang depuis la naissance et, pour certains patients, les médicaments classiques de réduction du cholestérol n'ont pas réussi à le contrôler de manière satisfaisante, révèle Andrew Bellinger, directeur scientifique de Verve Therapeutics et cardiologue praticien. Verve Therapeutics est une entreprise de biotechnologie située à Boston.

VERVE-101, une nouvelle forme de médecine génétique conçue pour désactiver un gène favorisant le cholestérol, a alors été testée par l'équipe de Bellinger. Cette nouvelle thérapie utilise un outil moléculaire unique pour effacer une lettre de l'ADN afin de désactiver le gène. Ce changement génétique unique peut offrir un traitement potentiel à vie en utilisant un seul médicament.

Lors de la réunion de l'American Heart Association en novembre, M. Bellinger a présenté les résultats d'un essai clinique limité appelé Heart-1, au cours duquel le VERVE-101 a permis de réduire le taux de cholestérol LDL. Il s'agissait de la toute première démonstration qu'une modification d'une lettre d'ADN à l'intérieur d'un corps humain pouvait avoir un tel effet. "Avec une seule dose, nous pouvons obtenir des réductions cliniquement significatives du LDL", a déclaré M. Bellinger.

Selon Pam Taub, cardiologue à l'université de Californie à San Diego, qui n'a pas participé à l'essai, les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale présentent des symptômes à vie, de sorte qu'un traitement "unique" comme VERVE-101 peut potentiellement révolutionner les stratégies de traitement pour ces patients qui dépendent actuellement d'une médication à vie.

M. Taub a exprimé des inquiétudes quant à la sécurité de VERVE-101, citant des incidents au cours desquels un patient a subi une crise cardiaque et un autre est décédé d'un arrêt cardiaque pendant l'essai, bien que M. Bellinger ait réaffirmé que le décès n'était pas lié au traitement.

Karol Watson, cardiologue de renom de la David Geffen School of Medicine de l'UCLA, s'est félicité de la nouvelle stratégie révolutionnaire consistant à modifier l'ADN humain pour gérer les taux de cholestérol. Il a souligné l'importance d'établir la sécurité de VERVE-101 tout en mettant en garde : "Vous changez le génome pour toujours."

La concoction de VERVE-101 comprend deux types de molécules d'ARN contenues dans une bulle de graisse. Le médicament, qui est administré par perfusion, se rend au foie et se glisse dans les cellules. Alors qu'une molécule d'ARN ordonne aux cellules de générer une protéine connue sous le nom d'éditeur de base adénine, l'autre fonctionne comme un GPS génétique, conduisant la protéine de l'éditeur vers la partie correcte de l'ADN.

Le fondement de la thérapie est la technologie CRISPR 2.0. La première génération d'outils CRISPR/Cas9, qui se comporte comme des ciseaux moléculaires, peut perturber les gènes en coupant les brins d'ADN. En revanche, les éditeurs de base agissent comme des crayons moléculaires, réécrivant une lettre d'ADN pour une autre et créant une nouvelle séquence génétique.

"Les éditeurs de base peuvent en fait remplacer une séquence choisie par une autre séquence selon votre choix", explique David Liu, chercheur au Howard Hughes Medical Institute et chimiste à l'université de Harvard, dont l'équipe a inventé cette technique en 2016. Pour VERVE-101, le gène PCSK9, qui donne les instructions pour la création d'une protéine favorisant le cholestérol, est la cible. PCSK9 est désactivé par une seule modification précise de son emplacement.

Selon M. Bellinger, une fois la perfusion effectuée, le processus d'édition est achevé en une semaine et le médicament se décompose rapidement par la suite. La nanoparticule lipidique (bulle de graisse) et son contenu en ARN se dégradent et, en quelques semaines, VERVE-101 est complètement éliminé de l'organisme. La seule preuve de son action est l'altération du gène PCSK9.

Selon Parag Joshi, cardiologue préventif à l'UT Southwestern Medical Center de Dallas, qui n'a pas participé à l'essai, le gène PCSK9 est une cible thérapeutique majeure depuis une dizaine d'années. Joshi note que certaines personnes présentant des mutations du gène PCSK9 ont tendance à avoir des taux de cholestérol LDL plus bas et beaucoup moins de cas de maladies cardiaques, comme l'ont rapporté Helen Hobbs, généticienne et chercheuse HHMI à l'UT Southwestern Medical Center, et ses collègues en 2006.

Cette recherche révolutionnaire a fait avancer le domaine de manière significative, souligne Joshi. Ce fut une révélation pour les scientifiques lorsque les preuves montrèrent que des personnes pouvaient mener une vie saine avec un PCSK9 inactif. Cette révélation a fait de PCSK9 une cible médicamenteuse prometteuse ; Joshi explique que cela indiquait que l'incapacité de PCSK9 pourrait potentiellement réduire le risque de maladie cardiaque sans causer de dommages.

Normalement, la protéine PCSK9 désactive une autre protéine appelée récepteur LDL. Ce récepteur agit comme un régulateur du mauvais cholestérol en le transportant dans les cellules du foie pour l'éliminer, ce qui permet de maintenir le taux de cholestérol sous contrôle. Mais en l'absence d'un nombre suffisant de récepteurs LDL, le taux de cholestérol LDL dans le sang augmente de manière agressive.

Sekar Kathiresan, PDG de Verve et cardiologue, explique simplement que PCSK9 est à l'origine de la maladie. Il explique en outre que la désactivation de la PCSK9 permet d'améliorer la santé générale.

Selon M. Joshi, certains traitements actuels ciblent la PCSK9, notamment des thérapies utilisant des anticorps injectés ou un médicament à base d'ARN qui stoppe la production de la protéine. Il est généralement conseillé aux patients de prendre quotidiennement une statine pour réduire le cholestérol LDL. Cependant, cela s'avère souvent insuffisant.

Bien que ces thérapies soient théoriquement utiles pour les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale, le professeur Kathiresan souligne qu'un petit nombre de patients utilisent effectivement ces traitements. Il pense que cela est dû au fait que l'approche actuelle est trop exigeante : les patients doivent prendre des pilules tous les jours ou recevoir des injections périodiques pendant de nombreuses années. "Ce modèle ne semble pas fonctionner", explique M. Kathiresan en exprimant l'intention de son équipe de remédier à ce problème.

L'équipe dirigée par Kathiresan a administré une seule perfusion IV de VERVE-101 à 10 personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote - la plupart d'entre elles souffrant de graves maladies cardiaques. Chez les personnes ayant reçu les plus fortes doses de médicament testées, on a observé une baisse marquée de 39 à 55 % des taux sanguins de cholestérol LDL. Cette diminution semble durable. Chez le patient ayant reçu la dose la plus élevée, les taux de cholestérol LDL sont restés stables pendant 180 jours après la perfusion.

Bellinger décrit ces résultats comme étant plus ou moins attendus et planifiés, compte tenu des résultats précédents de l'étude de l'équipe sur les primates non humains. Grâce à ces nouvelles données préliminaires sur les patients, Kathiresan espère que le médicament pourrait offrir une méthode révolutionnaire pour traiter les maladies cardiaques.

L'efficacité finale de VERVE-101 dépendra de son innocuité. Au cours de l'essai, l'équipe a noté quelques problèmes possibles. Quatre patients ont eu des réactions mineures à la perfusion IV, telles qu'une légère fièvre et des maux de tête. Plus tard, des incidents majeurs ont suscité l'inquiétude : un patient a subi une crise cardiaque un jour après la perfusion, tandis qu'un autre est décédé environ cinq semaines après la perfusion, son cœur s'étant soudainement arrêté de battre.

Kathiresan estime que ce dernier incident était probablement dû aux problèmes cardiaques existants des patients. Il ajoute que cette conclusion a été confirmée par un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données qui a examiné les cas. Toutefois, ce comité a déterminé que la crise cardiaque pouvait être liée au traitement, étant donné la proximité du moment de la prise du médicament.

Taub, cardiologue à l'UCSD, souligne que ces patients étaient extrêmement mal en point, ce qui suggère de les exclure des futurs essais du médicament. L'équipe de Kathiresan prévoit désormais de n'inclure que des patients dont la maladie est moins avancée et d'examiner les blocages possibles dans les artères des patients afin d'éviter d'inclure des patients présentant un risque extrême d'infarctus.

M. Kathiresan réaffirme que le médicament pourrait constituer un moyen révolutionnaire de traiter les maladies cardiaques.

En 2024, l'entreprise prévoit d'inclure davantage de patients aux deux dosages les plus élevés afin de finaliser le dosage à utiliser. Les chercheurs travaillent également sur une deuxième version du médicament, VERVE-102, qui comporte une nanoparticule lipidique différente. En gardant les résultats à l'esprit, Verve a l'intention de faire passer l'un des médicaments à un essai clinique plus important en 2025. En cas de succès avec les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale, l'entreprise vise à élargir le groupe de patients aux personnes qui ne sont pas atteintes de la maladie génétique.

Kathiresan rappelle que le processus de développement de nouveaux médicaments est long, et qu'il faut généralement plus d'une décennie pour passer de l'idée à la prescription. Verve a commencé son projet d'édition de PCSK9 en 2018. Kathiresan espère que d'ici la fin de la décennie, un médicament sera approuvé.

L'un des effets secondaires potentiels des thérapies d'édition de gènes est la modification involontaire de l'ADN. VERVE-101 cible la PCSK9, mais que se passerait-il si elle s'égarait à un autre endroit du génome, s'interroge Anne Goldberg, endocrinologue à la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis. La technologie "semble très intéressante", dit-elle, "mais nous avons besoin de plus de données".

Une modification de l'ADN au mauvais endroit peut entraîner un risque de cancer. Avec VERVE-101, a déclaré Mme Bellinger, "nous pensons que ce risque est très faible". La majeure partie du travail de la société, a-t-il ajouté, consiste à démontrer que "nous n'effectuons pas de modifications ailleurs dans le génome".  

Les éditeurs de base actuels - y compris celui utilisé dans VERVE-101 - ont été considérablement améliorés par rapport aux premiers jours de la technologie, affirme Liu, de Harvard, qui n'a pas participé à l'essai. Ils "ont une efficacité d'édition sur cible très élevée tout en ayant une édition hors cible minimale".  

À l'heure actuelle, cinq autres essais cliniques d'édition de bases ont été menés.