Eine Gentechnik-Technik verspricht, den LDL-Cholesterinspiegel zu senken.

PHILADELPHIA ­— Zehn Patienten nahmen an der experimentellen Arzneimittelstudie teil, und sie waren die schwersten Kranken.

Alle hatten eine genetische Störung, die die LDL-Cholesterinspiegel im Blut erhöht. LDL-Cholesterin, auch bekannt als "schlechtes Cholesterin", ist berüchtigt für das Verstopfen von Arterien. Die Störung der Patienten, die als heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bezeichnet wird, kann bereits in jungen Jahren zu schweren Herzerkrankungen und zum Tod führen.

Ihre Arterien waren seit der Geburt von hohem LDL-Cholesterin durchtränkt. Bei mehreren Patienten konnten selbst typische cholesterinsenkende Medikamente die Werte "nicht einmal annähernd unter Kontrolle bringen", sagt Andrew Bellinger, Kardiologe und Chief Scientific Officer bei Verve Therapeutics, einem biotechnologischen Unternehmen mit Sitz in Boston.

Jetzt hat sein Team einen neuen Ansatz ausprobiert: ein genetisches Medikament namens VERVE-101, das entwickelt wurde, um ein genetisches Schriftstück ausschalten zu können, das den Cholesterinspiegel erhöht. Mit Hilfe eines molekularen Stifts löscht das Medikament einen DNA-Buchstaben und schreibt einen anderen hinein, wodurch das Gen inaktiviert wird. Eine einzige genetische Veränderung. Ein einziges Medikament. Eine potenzielle lebenslange Behandlung.

Das ist zumindest die Hoffnung. Bellinger präsentierte die Ergebnisse einer kleinen klinischen Studie namens Heart-1 auf dem Treffen der American Heart Association im November. VERVE-101 senkte erfolgreich das LDL-Cholesterin, berichtete Bellinger. Zum ersten Mal hat jemand gezeigt, dass eine Veränderung der DNA-Rechtschreibung, die im Körper einer Person vorgenommen wird, eine solche Wirkung haben könnte. "Wir können klinisch bedeutsame Senkungen des LDL-Cholesterins mit einer einzigen Dosis erreichen", sagte er.

Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie haben lebenslange Symptome, daher ist "dieses ganze Konzept des 'einmal und fertig' wirklich erstaunlich", sagt Pam Taub, Kardiologin an der University of California in San Diego, die nicht an der Studie beteiligt war. Diese Patienten müssen ihr ganzes Leben lang Medikamente einnehmen. Ein infundiertes Medikament wie VERVE-101, das darauf abzielt, die DNA einer Person zu verändern, könnte die Behandlungsstrategie verändern.

Taub weist auf Fragen zur Sicherheit von VERVE-101 hin. Ein Studienpatient hatte einen Herzinfarkt. Ein anderer starb an Herzstillstand. Aber dieser Tod stand nicht im Zusammenhang mit der Behandlung, sagte Bellinger.

Es ist entscheidend, die Sicherheit von VERVE-101 zu gewährleisten, stimmten Karol Watson, Kardiologe an der David Geffen School of Medicine der UCLA, der nicht an der neuen Arbeit beteiligt war, zu. Die Bearbeitung der DNA von Menschen zur Senkung ihres Cholesterinspiegels "ist eine Strategie, die revolutionär sein könnte, aber wir müssen sicherstellen, dass sie sicher ist", sagte sie auf dem Treffen. "Du veränderst das Genom für immer."

Hier ist das, was wir über vier wesentliche Aspekte des neuen Medikaments und seine Geschichte wissen.

Die Zusammensetzung von VERVE-101 ist einfach. Es handelt sich nur um zwei Arten von RNA-Molekülen - molekularen Verwandten der DNA -, die in einer Blase aus Fett verpackt sind.

Wenn das Medikament in den Blutkreislauf injiziert wird, gelangt es in die Leber und dringt in die Zellen ein. Ein RNA-Molekül fordert die Zellen auf, ein Protein namens Adenin-Basen-Editor zu bauen. Das andere fungiert als genetisches Navigationssystem, das den Editor zu dem richtigen Abschnitt der DNA führt.

Die Technologie ist CRISPR 2.0. Werkzeuge der ersten Generation von CRISPR/Cas9 wirken wie molekulare Scheren und können Gene durch das Durchtrennen der DNA-Stränge beeinträchtigen. Baseneditoren sind eher wie molekulare Stifte. Sie bearbeiten die DNA, indem sie chemische Reaktionen an einem individuellen DNA-Buchstaben oder einer Base durchführen und diese in eine andere umschreiben, wodurch eine neue genetische Sequenz entsteht.

"Baseneditoren ändern tatsächlich eine von Ihnen ausgewählte Sequenz in eine andere von Ihnen ausgewählte Sequenz", sagt David Liu, Chemiker an der Harvard University und Ermittler des Howard Hughes Medical Institute, dessen Team die Technologie im Jahr 2016 erfunden hat. Im Fall von VERVE-101 befindet sich diese Sequenz innerhalb des PCSK9-Gens, das Anweisungen zur Herstellung eines Proteins enthält, das die Cholesterinspiegel im Blut erhöht. Eine einzige Bearbeitung an einer präzisen Stelle schaltet PCSK9 ab.

Die Bearbeitung ist innerhalb einer Woche nach der Infusion abgeschlossen, und das Medikament baut sich schnell ab, sagte Bellinger. Sowohl die Fettblase, die als lipidhaltige Nanopartikel bezeichnet wird, als auch die in ihr enthaltenen RNA-Moleküle zersetzen sich, und innerhalb weniger Wochen verschwindet VERVE-101 aus dem Körper. "Das Einzige, was bleibt, ist die DNA-Veränderung, die Sie am PCSK9-Gen vorgenommen haben", sagte er.

PCSK9 war in den letzten zehn Jahren ein heißes therapeutisches Ziel, sagt Parag Joshi, präventiver Kardiologe am UT Southwestern Medical Center in Dallas, der nicht Teil der Studie war.

Erforscher wussten, dass einige Menschen PCSK9-Mutationen haben, die das Gen ausschalten. Diese Menschen hatten tendenziell niedrigere LDL-Cholesterinspiegel - und drastisch weniger Herzkrankheiten, berichteten die Genetikerin Helen Hobbs, Ermittlerin des Howard Hughes Medical Institute am UT Southwestern Medical Center, und ihre Kollegen im Jahr 2006.

Diese wegweisende Studie hat das Feld vorangetrieben, sagt Joshi. Plötzlich hatten Wissenschaftler den Beweis, dass Menschen ein gesundes Leben führen könnten, wenn PCSK9 inaktiviert wurde. Das machte es zu einem "sehr attraktiven Medikamentenziel", sagt Joshi. Es legte nahe, dass eine Deaktivierung von PCSK9 keinen Schaden verursachen würde - im Gegenteil, sie könnte sogar helfen, indem sie das Risiko von Herzerkrankungen senkt.

Typischerweise baut das PCSK9-Protein ein anderes Protein namens LDL-Rezeptor ab. Dieser Rezeptor ist einer der Guten; er hält den schlechten Cholesterinspiegel in Schach, indem er es aus dem Blut entnimmt und in Leberzellen zur Entsorgung transportiert. Ohne ausreichend LDL-Rezeptoren steigt der LDL-Cholesterinspiegel im Blut an.

Sekar Kathiresan, Kardiologe und CEO/Cofounder von Verve, bringt es prägnant auf den Punkt: PCSK9 verursacht Krankheit. "Wenn man es ausschaltet, bekommt man nur Gesundheit."

Heutzutage zielen einige bestehende Therapien auf PCSK9 ab, einschließlich injizierter Antikörper oder eines RNA-basierten Arzneimittels, das die Produktion des Proteins stoppt. Patienten sollten täglich eine Statin-Pille einnehmen, um den LDL-Cholesterinspiegel zu senken, sagt Joshi. Aber oft reicht das nicht aus.

Und obwohl die Therapien theoretisch bei Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie wirksam sind, sagt Kathiresan, "sind nur sehr wenige Patienten tatsächlich auf diese Medikamente angewiesen."

Sein Team glaubt, dass dies daran liegt, dass der aktuelle Ansatz einfach zu belastend ist - Patienten werden gebeten, täglich Pillen oder intermittierende Injektionen über Jahrzehnte hinweg einzunehmen. "Dieses Modell scheint nicht zu funktionieren", sagt Kathiresan. "Und das versuchen wir zu beheben."

Kathiresans Team verabreichte 10 Personen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, von denen die meisten schwere Herzerkrankungen hatten, eine einzige intravenöse Infusion von VERVE-101. Bei denjenigen, die die höchsten getesteten Dosen des Medikaments erhielten, sanken die LDL-Cholesterinspiegel stark um 39 bis 55 Prozent. Und der Abfall scheint lang anhaltend zu sein, sagte Bellinger. Bei dem Patienten mit der höchsten Dosis blieben die LDL-Cholesterinspiegel 180 Tage nach der Infusion von VERVE-101 ins Blut stabil.

In einer klinischen Studie mit 10 Teilnehmern sahen Menschen, die die höchsten Dosen von VERVE-101 erhielten (grüne und violette Punkte), starke Reduzierungen des LDL-Cholesterinspiegels im Blut.

Bellinger nannte die Ergebnisse "ziemlich genau das, was wir erwartet und geplant hatten", basierend auf den früheren Ergebnissen des Teams an nicht-menschlichen Primaten. Aber die neuen Patientendaten, obwohl vorläufig, stellen das Medikament an den Rand von etwas Größerem. "Damit eröffnet sich eine völlig neue Möglichkeit zur Behandlung von Herzerkrankungen", sagt Kathiresan.

Die Nützlichkeit von VERVE-101 wird letztendlich von seiner Sicherheit abhängen. Während der Studie wurden einige potenzielle Warnsignale festgestellt. Vier Patienten hatten leichte Reaktionen auf die intravenöse Infusion, darunter Kopfschmerzen und leichtes Fieber. Aber bei der Herzkonferenz wurde die Aufmerksamkeit auf etwas Schwerwiegenderes gelenkt. Ein Tag nach der Infusion erlitt ein Patient einen Herzinfarkt. Fünf Wochen nach der Infusion verstarb ein anderer Patient, als sein Herz plötzlich aufhörte zu schlagen.

Das Ereignis wurde wahrscheinlich durch die zugrunde liegende Herzerkrankung der Patienten verursacht, sagt Kathiresan. Das ist das Ergebnis einer unabhängigen Datenüberwachungs- und Sicherheitskommission, die die Fälle untersucht hat, sagt er.

Der Herzinfarkt könnte jedoch im Zusammenhang mit der Behandlung stehen, da er so kurz nach der Dosierung auftrat, stellte die Überwachungskommission fest. Kathiresan merkt jedoch an, dass der Patient vor der Studie Brustschmerzen hatte, was er den Ermittlern der Studie nicht mitteilte.

Es handelt sich um "sehr, sehr kranke Patienten", sagt der Kardiologe Taub von der UCSD. Für zukünftige Studien mit dem Medikament hält sie es für angebracht, solche Patienten auszuschließen.

Kathiresans Team plant nun, Patienten mit weniger fortgeschrittener Erkrankung einzuschreiben. Sie werden auch nach Blockaden in den Arterien der Patienten suchen, um zu versuchen, Menschen mit extrem hohem Herzinfarktrisiko auszuschließen.

"Damit eröffnet sich eine völlig neue Möglichkeit zur Behandlung von Herzerkrankungen."

Im Jahr 2024 plant das Unternehmen, mehr Patienten mit den beiden höchsten Dosen einzuschreiben, um zu bestimmen, welche Dosis weitergegeben werden soll. Die Forscher testen auch eine zweite Version des Medikaments, VERVE-102, das eine andere lipophile Nanopartikel verwendet. Abhängig von den Ergebnissen beabsichtigt Verve, eines der Medikamente 2025 in eine größere klinische Studie zu bringen. Und wenn es bei Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie erfolgreich ist, beabsichtigt das Unternehmen, sich auch auf eine breitere Patientengruppe auszudehnen, einschließlich derjenigen ohne genetische Störungen.

Die Entwicklung neuer Medikamente ist ein langer Weg, sagt Kathiresan. Es kann mehr als ein Jahrzehnt dauern, bis ein Medikament vom Konzept zur verschreibungsfähigen Medikation wird. Verve startete sein PCSK9-Editierungsprojekt 2018. Kathiresan hofft, bis Ende des Jahrzehnts eine zugelassene Medikation zu haben.

One potential side effect of gene-editing therapies is unintentional tweaks to DNA. VERVE-101 targets PCSK9, but what if it strays to a different spot in the genome, asks Anne Goldberg, an endocrinologist at Washington University School of Medicine in St. Louis. The technology “looks really interesting,” she says, “but we need more data.”

A DNA change at the wrong spot could put people at risk of developing cancer. With VERVE-101, Bellinger said, “we think that risk is very low.” Most of the company’s work, he said, goes into demonstrating that “we do not make edits elsewhere in the genome.” 

Today’s base editors — including the one in VERVE-101 — are much improved since the early days of the technology, says Harvard’s Liu, who was not involved with the trial. They “have very high on-target editing efficiency while also having minimal off-target editing.” 

Currently, five other base-editing clinical trials targeting other diseases, like sickle-cell disease and leukemia, are ongoing. Liu is hopeful that the gene-editing agents will give patients “a completely new lease on life.” 

Bellinger said his team thinks of VERVE-101 as a one-time procedure for health, like “molecular surgery without a scalpel.” In theory, it’s possible to reverse the edit made by VERVE-101, but it’s not what he and his colleagues envision. 

For cardiologist Donald Lloyd-Jones, who was not involved with the trial, the dream is to offer people with familial hypercholesterolemia a treatment that doesn’t rely on taking a statin pill every single day. A therapy like VERVE-101 “might be something they really consider as an option,” said Lloyd-Jones, of Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago.

“If we get those safety data, if we get those efficacy data,” he said at the meeting, “I think this would be a very interesting approach to a lifetime fix.”