Una técnica de edición genética muestra promesa para reducir el colesterol LDL.

PHILADELPHIA - Diez pacientes se inscribieron en el ensayo clínico experimental de medicamentos, y eran los más enfermos de todos.

Todos tenían un trastorno genético que aumentaba los niveles de colesterol LDL en la sangre. Conocido como "colesterol malo", el colesterol LDL es famoso por obstruir las arterias. El trastorno de los pacientes, llamado hipercolesterolemia familiar heterocigota, puede provocar enfermedades cardíacas graves a una edad temprana, e incluso la muerte.

Sus arterias habían estado bañadas en colesterol LDL alto desde el nacimiento. En varios pacientes, incluso los medicamentos típicos para reducir el colesterol no pudieron controlar los niveles "ni remotamente", dice Andrew Bellinger, cardiólogo y director científico de Verve Therapeutics, una empresa de biotecnología con sede en Boston.

Ahora, su equipo ha probado un nuevo enfoque: un medicamento genético llamado VERVE-101 diseñado para desactivar un gen que eleva el colesterol. Usando una especie de lápiz molecular, el medicamento borra una letra de ADN y escribe otra, inactivando el gen. Un solo cambio genético. Un solo medicamento. Un tratamiento potencial de por vida.

Esa es la esperanza, de todos modos. Bellinger presentó los resultados de un pequeño ensayo clínico llamado corazón-1 en la reunión de la American Heart Association en noviembre. VERVE-101 redujo con éxito el colesterol LDL, informó Bellinger. Es la primera vez que alguien muestra que un cambio en la ortografía del ADN realizado dentro del cuerpo de una persona podría tener tal efecto. "Podemos lograr reducciones clínicamente significativas del LDL con una sola dosis", dijo.

Las personas con hipercolesterolemia familiar tienen síntomas de por vida, por lo que "todo este concepto de 'hacerlo una vez' es realmente asombroso", dice Pam Taub, cardióloga de la Universidad de California, San Diego, que no participó en el ensayo. Estos pacientes deben tomar medicamentos durante toda su vida. Un fármaco infundido como VERVE-101, diseñado para alterar el ADN de una persona, podría cambiar la estrategia de tratamiento.

Taub señala preguntas sobre la seguridad de VERVE-101. Un paciente de prueba tuvo un ataque al corazón. Otro murió debido a un paro cardíaco. Pero esa muerte no estuvo relacionada con el tratamiento, dijo Bellinger.

Avanzando, establecer la seguridad de VERVE-101 es crucial, dijo Karol Watson, cardióloga de la Escuela de Medicina David Geffen de UCLA, que no estuvo involucrada en el nuevo trabajo. Editar el ADN de las personas para reducir su colesterol "es una estrategia que podría ser revolucionaria, pero tenemos que asegurarnos de que sea segura", dijo en la reunión. "Estás cambiando el genoma para siempre".

Esto es lo que sabemos sobre cuatro aspectos clave de la nueva medicina y su historia.

La composición de VERVE-101 es simple. Son solo dos tipos de moléculas de ARN, primos moleculares del ADN, que se agrupan dentro de una burbuja de grasa.

Infundido en el torrente sanguíneo, el medicamento viaja al hígado y se introduce en las células. Una de las moléculas de ARN indica a las células que construyan una proteína llamada editor de bases de adenina. La otra actúa como un GPS genético, guiando la proteína del editor a la sección correcta de ADN.

La tecnología es CRISPR 2.0. Las herramientas CRISPR/Cas9 de primera generación actúan como tijeras moleculares y pueden interrumpir los genes cortando las hebras del ADN. Los editores de bases son más como lápices moleculares. Editan el ADN realizando química en una sola letra de ADN, o base, reescribiendo una por otra y creando una nueva secuencia genética.

"Los editores de bases realmente cambian una secuencia que elijas por una secuencia diferente de tu elección", dice David Liu, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y químico de la Universidad de Harvard, cuyo equipo inventó la tecnología en 2016. En el caso de VERVE-101, esa secuencia está dentro del gen PCSK9, que codifica instrucciones para la fabricación de una proteína que eleva los niveles de colesterol en la sangre. Un solo cambio en una ubicación precisa desactiva PCSK9.

La edición se completa en menos de una semana después de la infusión, y el medicamento se descompone rápidamente, dijo Bellinger. Tanto la burbuja de grasa, llamada nanopartícula lipídica, como su carga de ARN se degradan, y en pocas semanas, VERVE-101 desaparece del cuerpo. "Lo único que queda es el cambio de ADN que hiciste en el gen PCSK9", dijo.

PCSK9 ha sido un objetivo terapéutico importante durante la última década aproximadamente, dice Parag Joshi, cardiólogo preventivo del Centro Médico de la Universidad UT Southwestern en Dallas, que no participó en el ensayo.

Los investigadores sabían que algunas personas tenían mutaciones PCSK9 que desactivaban el gen. Estas personas solían tener niveles más bajos de colesterol LDL y mucha menos enfermedad cardíaca, informó la genetista Helen Hobbs, investigadora del HHMI en el Centro Médico de la Universidad UT Southwestern, y sus colegas en 2006.

Ese estudio emblemático impulsó el campo, dice Joshi. De repente, los científicos tenían pruebas de que las personas podían llevar una vida saludable cuando el PCSK9 estaba inactivado. Eso lo convirtió en "un objetivo de medicamento muy atractivo", dice Joshi. Sugirió que desactivar el PCSK9 no causaría ningún daño, e incluso podría ayudar, reduciendo el riesgo de enfermedad cardíaca.

Típicamente, la proteína PCSK9 descompone otra proteína llamada receptor de LDL. Este receptor es uno de los buenos; mantiene el colesterol malo bajo control al capturarlo de la sangre y transportarlo a las células del hígado para su eliminación. Sin suficientes receptores de LDL, los niveles de colesterol LDL en la sangre suben.

Sekar Kathiresan, cardiólogo y CEO y cofundador de Verve, lo resume de manera concisa: el PCSK9 causa enfermedad. "Si lo apagas, solo obtienes salud".

Hoy en día, algunas terapias existentes se dirigen al PCSK9, incluyendo anticuerpos inyectados o un medicamento basado en ARN que desactiva la producción de la proteína. Joshi dice que los pacientes deben tomar una pastilla de estatina diaria para reducir el colesterol LDL. Pero a menudo no es suficiente.

Y aunque las terapias son teóricamente efectivas para las personas con hipercolesterolemia familiar, dice Kathiresan, "muy pocos pacientes realmente toman estos medicamentos".

Su equipo cree que esto se debe a que el enfoque actual es demasiado pesado: pedirles a los pacientes que tomen pastillas diarias o inyecciones intermitentes durante décadas. "Ese modelo parece no estar funcionando", dice Kathiresan. "Y eso es lo que estamos tratando de solucionar".

El equipo de Kathiresan administró una sola infusión intravenosa de VERVE-101 a 10 personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la mayoría de las cuales tenían enfermedad cardíaca grave. En aquellos que recibieron las dosis más altas del medicamento probadas, los niveles de colesterol LDL en la sangre disminuyeron drásticamente, en un 39 a 55 por ciento. Y la disminución parece duradera, dijo Bellinger. Para el paciente con la dosis más alta, los niveles de colesterol LDL se mantuvieron estables durante 180 días después de que VERVE-101 se infundiera en el torrente sanguíneo.

En un ensayo clínico con 10 participantes, las personas que recibieron las dosis más altas de VERVE-101 (puntos verdes y morados) experimentaron reducciones pronunciadas en la cantidad de colesterol LDL en la sangre.

Bellinger calificó los resultados como "muy similares a lo que esperábamos y planeamos", dado los resultados anteriores del equipo en primates no humanos. Pero los nuevos datos de los pacientes, aunque preliminares, sitúan al medicamento al borde de algo más grande. "Esto abre la puerta a una forma completamente nueva de tratar la enfermedad cardíaca", dice Kathiresan.

La utilidad de VERVE-101 dependerá en última instancia de su seguridad. Durante el ensayo, el equipo identificó algunas posibles señales de alerta. Cuatro pacientes tuvieron reacciones menores a la infusión intravenosa, incluyendo dolor de cabeza y fiebre leve. Pero en la reunión cardiaca, la atención se centró en algo más grave. Un día después de la infusión, un paciente sufrió un ataque al corazón. Cinco semanas después de la infusión, otro paciente falleció cuando su corazón dejó de latir repentinamente.

Ese incidente probablemente fue causado por la enfermedad cardíaca subyacente de los pacientes, dice Kathiresan. Esa es la conclusión a la que llegó una junta de monitoreo independiente de seguridad de datos que investigó los casos, dice él.

El ataque al corazón, sin embargo, puede haber estado relacionado con el tratamiento, porque ocurrió tan pronto después de la dosificación, determinó la junta de monitoreo. Kathiresan señala, sin embargo, que el paciente había estado experimentando dolor en el pecho antes del estudio, algo que no mencionó a los investigadores del estudio.

Estos son "pacientes muy, muy enfermos", dice la cardióloga de UCSD, Taub. Para futuros ensayos con el medicamento, ella cree que a estos pacientes se les debería excluir.

El equipo de Kathiresan planea reclutar pacientes con enfermedad menos avanzada. También van a revisar si los pacientes tienen obstrucciones en las arterias, para tratar de evitar incluir a personas con un riesgo extremadamente alto de ataque al corazón.

"Esto abre la puerta a una forma completamente nueva de tratar la enfermedad cardíaca".

En 2024, la compañía planea reclutar a más pacientes en las dosis más altas para determinar qué dosis seguir adelante. Los investigadores también están probando una segunda versión del medicamento, VERVE-102, que utiliza una nanopartícula lipídica diferente. Dependiendo de esos resultados, Verve planea llevar uno de los medicamentos a un ensayo clínico más grande en 2025. Y si tiene éxito en personas con hipercolesterolemia familiar, la compañía tiene la intención de expandirse a un grupo aún más amplio de pacientes, incluyendo aquellos sin el trastorno genético.

Desarrollar nuevos medicamentos es un camino largo, dice Kathiresan. Puede llevar más de una década para que un medicamento pase de ser un concepto a ser un medicamento que los médicos puedan recetar, dice. Verve comenzó su proyecto de edición PCSK9 en 2018. Kathiresan dice que espera tener un medicamento aprobado para fines de la década.

One potential side effect of gene-editing therapies is unintentional tweaks to DNA. VERVE-101 targets PCSK9, but what if it strays to a different spot in the genome, asks Anne Goldberg, an endocrinologist at Washington University School of Medicine in St. Louis. The technology “looks really interesting,” she says, “but we need more data.”

A DNA change at the wrong spot could put people at risk of developing cancer. With VERVE-101, Bellinger said, “we think that risk is very low.” Most of the company’s work, he said, goes into demonstrating that “we do not make edits elsewhere in the genome.” 

Today’s base editors — including the one in VERVE-101 — are much improved since the early days of the technology, says Harvard’s Liu, who was not involved with the trial. They “have very high on-target editing efficiency while also having minimal off-target editing.” 

Currently, five other base-editing clinical trials targeting other diseases, like sickle-cell disease and leukemia, are ongoing. Liu is hopeful that the gene-editing agents will give patients “a completely new lease on life.” 

Bellinger said his team thinks of VERVE-101 as a one-time procedure for health, like “molecular surgery without a scalpel.” In theory, it’s possible to reverse the edit made by VERVE-101, but it’s not what he and his colleagues envision. 

For cardiologist Donald Lloyd-Jones, who was not involved with the trial, the dream is to offer people with familial hypercholesterolemia a treatment that doesn’t rely on taking a statin pill every single day. A therapy like VERVE-101 “might be something they really consider as an option,” said Lloyd-Jones, of Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago.

“If we get those safety data, if we get those efficacy data,” he said at the meeting, “I think this would be a very interesting approach to a lifetime fix.”