Mathematischer Ansatz kann die Kristallstruktur in Stunden anstatt in Monaten vorhersagen.

14. November 2024

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Von Rachel Harrison, New York University

Forscher der New York University haben einen mathematischen Ansatz entwickelt, um die Strukturen von Kristallen vorherzusagen – ein entscheidender Schritt für die Entwicklung vieler Medikamente und elektronischer Geräte – und dies in nur wenigen Stunden mit einem Laptop zu erreichen, ein Prozess, der zuvor Wochen oder Monate eines Supercomputers bedurfte. Ihr neuartiges Framework ist in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Organische molekulare Kristalle sind eine wichtige Materialklasse in vielen Branchen, von Pharma und Landwirtschaft über Elektronik bis hin zu Sprengstoffen. Kristalle sind die Bausteine vieler frei verkäuflicher und verschreibungspflichtiger Medikamente, Insektizide zur Bekämpfung von Mücken, Sprengstoffe wie TNT, Halbleiter und Lichtemissionstechnologien, die in Fernsehbildschirmen und Handys verwendet werden.

Trotz der Allgegenwärtigkeit von molekularen Kristallen in vielen Alltagsprodukten bleibt die Fähigkeit, ihre dreidimensionalen Strukturen vorherzusagen, eine Herausforderung, insbesondere wenn eine Verbindung in mehrere Formen kristallisieren kann. In einem dramatischen Beispiel für die Notwendigkeit der Vorhersage von Kristallstrukturen entdeckten Wissenschaftler Ende der 1990er Jahre, dass Kapseln des HIV-Medikaments Ritonavir später von der bekannten Kristallform in eine unbekannte, aber stabilere Form umwandelten. Diese Veränderung in der Kristallstruktur machte das Medikament unwirksam und zwang es vom Markt, bis eine neue Formulierung erstellt wurde.

Die meisten aktuellen Ansätze zur Vorhersage von Kristallstrukturen verwenden physikalische Methoden, die Einschränkungen aufweisen, wie z.B. das Einführen von Vorurteilen und Fehlern oder das Vorhersagen von zu vielen Kristallformen, die tatsächlich in Experimenten vorkommen. Darüber hinaus erfordern die Methoden erhebliche Rechenleistung und können je nach Komplexität der Bestandteile Wochen bis Monate in Anspruch nehmen.

„Diese kostspieligen und zeitaufwändigen physikbasierten Ansätze produzieren Vorhersagen, die nur so genau sind wie die zugrunde liegende Physik, die sie beinhalten. Deshalb gibt es einen Trend zu rechnergestützten Methoden, die dieses Manko beheben können“, sagte Mark Tuckerman, Professor für Chemie und Mathematik an der NYU und Hauptautor der Studie.

Um diese Herausforderung zu bewältigen, entwickelten Tuckerman und Nikolaos Galanakis, ein postdoktorierter Forscher an der NYU, einen neuen mathematischen Ansatz, den sie „Kristall Mathematik“ genannt haben, um Kristallstrukturen basierend auf rein mathematischen Regeln vorherzusagen, die bestimmen, wie Moleküle in Kristalle verpackt sind, und einigen einfachen physikalischen Beschreibungsmerkmalen der Kristallumgebung.

„Kristall Mathematik“ löst dann 13 grundlegende Parameter in Bezug auf die Anordnung von Molekülen im Kristall, einschließlich der Molekülposition und -ausrichtung und der Geometrie der grundlegenden Bausteine des Kristalls, sowie andere geometrische Faktoren, die die Form jedes Moleküls im Kristall definieren.

Tuckerman und Galanakis haben die Regeln der Kristall Mathematik mit dem Cambridge Crystal Data Center verifiziert, einer Datenbank von Hunderttausenden bekannter organischer molekularer Kristallstrukturen. Die Forscher haben speziell getestet, ob ihre hypothetischen mathematischen Regeln von den Strukturen in der Datenbank eingehalten wurden, was sie zu Prinzipien führte, die bekannte Strukturen höchstwahrscheinlich befolgten.

Dann haben sie diese Prinzipien in eine Reihe von Gleichungen eingebaut, deren Lösungen nun dazu verwendet werden können, molekulare Kristallstrukturen vorherzusagen, die nicht in der Datenbank gefunden wurden. Gängige pharmazeutische Wirkstoffe wie Acetylsalicylsäure und Paracetamol, deren Strukturen bereits bekannt sind, wurden als einfache Testfälle verwendet.

Anschließend haben die Forscher mit den Gleichungen der Kristall Mathematik ihr Verfahren auf komplexere molekulare Kristalle angewendet, darunter hochgradig flexible Moleküle, deren Strukturen nicht in der Datenbank enthalten sind, und Strukturvorhersagen erhalten, die mit hoher Genauigkeit mit den in Experimenten generierten übereinstimmten.

„Unsere Gleichungen scheinen bisher nur experimentell realisierbare Kristallstrukturen zu liefern, was das Problem der physikbasierten Methoden angeht, die dazu neigen, die Anzahl der möglichen Strukturen zu 'überpredigen', d.h. einige der vorhergesagten Strukturen könnten experimentell nie gefunden werden“, sagte Tuckerman.

Die Lösungen können in nur wenigen Stunden auf einem Standard-Laptop erzielt werden, anstatt der langen Zeitabläufe und Hochleistungscomputer, die physikbasierte Methoden erfordern.

„Die Zeit zur Lösung beträgt nicht mehr Wochen bis Monate – wir können eine Lösung über Nacht erhalten, weil das Lösen der Gleichungen vergleichsweise schnell ist“, fügte Tuckerman hinzu.

Crystal Math stellt den Höhepunkt von sieben Jahren Arbeit von Tuckerman und Galanakis dar, um eine mathematische Lösung für dieses Großprojektproblem zu entwickeln. Tuckerman wurde besonders von einem Papier aus dem Jahr 1967 des Schweizer Mathematikers und Kristallographen Johann Jakob Burckhardt inspiriert, der vorschlug, dass es möglich sein sollte, Mathematik zu verwenden, um Kristallstrukturen vorherzusagen, jedoch keine eigene Lösung dafür präsentierte.

Mehr als 55 Jahre später hat das mathematische Protokoll von Tuckerman und Galanakis das Interesse der pharmazeutischen Industrie geweckt und verspricht, noch nicht entdeckte Verbindungen zu untersuchen und ihre Kristallstrukturen vorherzusagen.

"Die Fähigkeit, neue Produkte zu entwickeln, beruht darauf zu wissen, ob die Verbindungen, aus denen sie bestehen, kristallisieren werden, wie viele Kristallformen möglich sind und die Stabilität dieser verschiedenen Formen", sagte Tuckerman. "Mit unserem mathematischen Ansatz ist es möglich, die Fähigkeit vieler Verbindungen zu testen, zu kristallisieren und festzustellen, ob diese Strukturen für den Einsatz auf dem Markt geeignet sind."

Weitere Informationen: Nikolaos Galanakis et al, Schnelle Vorhersage von Molekülkristallstrukturen unter Verwendung einfacher topologischer und physikalischer Deskriptoren, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-53596-5

Journal-Informationen: Nature Communications

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