Wiekowa zagadka rozwiązana: Naukowcy rozwikłali tajemnicę naprawy DNA

Badacze z brytyjskich Instytutów Badań Rady Medycznej rozwiązali długoletnią tajemnicę mechanizmów naprawy DNA, co potencjalnie może poprawić leczenie raka. Ich badania ujawniły, w jaki sposób kompleks białkowy FANCD2-FANCI wykrywa i inicjuje naprawę połączeń DNA, wykorzystując zaawansowane techniki obrazowania do wizualizacji tego procesu na poziomie molekularnym.

Badacze z LMS i LMB odkryli, jak kompleks białkowy D2-I identyfikuje i naprawia uszkodzenia DNA, co jest przełomem obiecującym poprawę leczenia raka poprzez zwiększenie naszej wiedzy na temat ścieżek naprawy DNA. Ta współpraca może otworzyć drogę do bardziej skutecznych terapii, celując w mechanizmy, których używają komórki nowotworowe do oporu przeciwko leczeniu.

Współpraca między badaczami z dwóch podstawowych finansowanych przez Radę Medyczną Instytutów Badań w Wielkiej Brytanii - Laboratorium Nauk Medycznych (LMS) w Londynie i Laboratorium Biologii Molekularnej (LMB) w Cambridge - rozwiązała tajemnicę sprzed dekad, co potencjalnie prowadzi do poprawy leczenia raka w przyszłości.

Praca, która odkryła podstawowy mechanizm, jak jeden z naszych najważniejszych systemów naprawy DNA rozpoznaje uszkodzenia DNA i inicjuje ich naprawę, od lat wymykała się badaczom. Dzięki zaawansowanym technikom obrazowania, które pozwalają zobaczyć, jak te białka naprawiające DNA poruszają się na pojedynczej molekule DNA, oraz mikroskopii elektronowej do uwiecznienia, jak “blokują się” na określonych strukturach DNA, te badania otwierają drogę do bardziej skutecznych terapii raka.

Współpraca między laboratoriami profesora Davida Ruedy (LMS) i doktor Lori Passmore (LMB) była doskonałym przykładem tego, jak #teamscience może przynieść owocne rezultaty i podkreśla znaczenie tych dwóch instytutów w przodowaniu badań, które odsłaniają fundamentalne mechanizmy biologii, które będą leżeć u podstaw przekształcenia tych badań w usprawnienia w dziedzinie zdrowia człowieka.

Na mikroskopijnych kulkach (duże koła) uchwycono pojedynczą cząsteczkę DNA (nie jest bezpośrednio widoczna). Każdy z czerwonych, zielonych lub żółtych punktów poruszający się między kulkami reprezentuje kompleks białkowy FANCD2I-FANCI przesuwający się wzdłuż molekuły DNA, kontrolujący ją pod kątem uszkodzeń. Źródło: MRC Laboratory of Medical Sciences

Badacze pracowali nad ścieżką naprawy DNA, znaną jako ścieżka anemii Fanconiego, zidentyfikowaną ponad dwadzieścia lat temu. DNA jest ciągle uszkadzane na przestrzeni naszego życia przez czynniki środowiskowe, takie jak promieniowanie UV od słońca, używanie alkoholu, palenie, zanieczyszczenie i ekspozycja na substancje chemiczne. Jednym ze sposobów, w jaki DNA ulega uszkodzeniu, jest "skrzyżowanie", które uniemożliwia mu replikację i normalne ekspresję genów. Aby się zreplikować i odczytać oraz ekspresjonować geny, oba łańcuchy podwójnej helisy DNA najpierw muszą się rozsunąć na pojedyncze łańcuchy. Gdy DNA jest skrzyżowane, "nukleotydy" („kroki” w drabince podwójnej helisy DNA) obu łańcuchów zaczynają się złączać, uniemożliwiając to rozsuniecie.

Nagromadzenie uszkodzeń DNA, w tym skrzyżowań, może prowadzić do raka. Ścieżka FA jest aktywna przez całe nasze życie i identyfikuje te uszkodzenia oraz naprawia je na bieżąco. Osoby, które mają mutacje sprawiające, że ta ścieżka jest mniej skuteczna, są znacznie bardziej podatne na raka. Mimo że białka zaangażowane w ścieżkę FA zostały odkryte jakiś czas temu, pozostała tajemnica dotycząca tego, jak rozpoznają skrzyżowane DNA i rozpoczynają proces naprawy DNA.

Zespół z siostrzanego instytutu MRC LMS, LMB w Cambridge, pod kierownictwem Lori Passmore, wcześniej ustalił, że kompleks białkowy FANCD2-FANCI (D2-I), który działa w jednym z pierwszych kroków ścieżki FA, przylega do DNA, rozpoczynając w ten sposób naprawę DNA przy skrzyżowaniach. Jednak pozostały kluczowe pytania: jak D2-I rozpoznaje skrzyżowane DNA i dlaczego kompleks D2-I jest również zaangażowany w inne rodzaje uszkodzeń DNA?

Badania, opublikowane w czasopiśmie Nature, wykorzystały kombinację nowoczesnych technik naukowych, aby pokazać, że kompleks D2-I przesuwa się wzdłuż podwójnego DNA, monitorując jego integralność, a także elegancko zilustrowały, jak rozpoznaje miejsce, w którym zatrzymuje się, pozwalając białkom poruszać się i blokować razem w tym punkcie, aby rozpocząć naprawę DNA.

Artur Kaczmarczyk i Korak Ray z grupy Obrazowania pojedynczej cząsteczki Davida Ruedy, współpracując z Pablo Alcónem z grupy Lori Passmore, wykorzystali nowoczesną technikę mikroskopii znanej jako "zmartwychwstanie optyczne zakleszczanie i obrazowanie fluorescencyjne" do zbadania, w jaki sposób kompleks D2-I porusza się wzdłuż podwójnej molekuły DNA.