Misterio de décadas resuelto: Científicos descifran el código de reparación del ADN
Investigadores de los Institutos de Investigación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido han desentrañado un antiguo misterio sobre los mecanismos de reparación del ADN, lo que podría mejorar los tratamientos contra el cáncer. Su estudio reveló cómo el complejo proteico FANCD2-FANCI detecta e inicia la reparación de los enlaces cruzados del ADN, utilizando técnicas de imagen avanzadas para visualizar este proceso a nivel molecular.
Investigadores del LMS y el LMB han descubierto cómo el complejo proteico D2-I identifica y repara el daño del ADN, un avance que promete mejorar los tratamientos contra el cáncer al mejorar nuestra comprensión de las vías de reparación del ADN. Esta colaboración podría allanar el camino para terapias más efectivas al dirigirse a los mecanismos que utilizan las células cancerosas para resistir el tratamiento.
Una colaboración entre investigadores de los dos Institutos del Consejo de Investigación Médica financiados por el núcleo del Reino Unido, el Laboratorio de Ciencias Médicas (LMS) en Londres y el Laboratorio de Biología Molecular (LMB) en Cambridge, ha desentrañado un misterio de décadas de antigüedad, lo que podría conducir a mejores tratamientos contra el cáncer en el futuro.
El trabajo, que ha descubierto el mecanismo básico de cómo uno de nuestros sistemas de reparación del ADN más vitales reconoce los daños en el ADN e inicia su reparación, ha eludido a los investigadores durante muchos años. Utilizando técnicas de imagen de vanguardia para visualizar cómo se mueven estas proteínas de reparación del ADN en una sola molécula de ADN, y microscopía electrónica para capturar cómo se "enganchan" a estructuras específicas del ADN, esta investigación abre el camino a tratamientos más eficaces contra el cáncer.
La colaboración entre los laboratorios del profesor David Rueda (LMS) y la Dra. Lori Passmore (LMB) ha sido un ejemplo brillante de cómo la #cienciaenequipo puede dar resultados fructíferos y subraya la importancia de estos dos institutos para impulsar la investigación que desvela los mecanismos fundamentales de la biología que sustentarán la futura traducción de ese trabajo en mejoras en la salud humana.
Se captura una sola molécula de ADN (no directamente visible) utilizando perlas microscópicas (los círculos grandes). Cada uno de los puntos rojos, verdes o amarillos que se mueven entre las perlas representa un complejo proteico FANCD2I-FANCI que se desliza a lo largo de la molécula de ADN, controlándola para detectar daños. Crédito: Laboratorio de Ciencias Médicas del MRC
Los investigadores estaban trabajando en una vía de reparación del ADN, conocida como vía de la anemia de Fanconi [FA], que se identificó hace más de veinte años. El ADN se daña constantemente a lo largo de nuestras vidas por factores ambientales, como la luz ultravioleta del sol, el consumo de alcohol, el tabaquismo, la contaminación y la exposición a sustancias químicas. Una forma en la que el ADN se daña es cuando se "entrecruza", lo que le impide replicarse y expresar genes con normalidad. Para replicarse y leer y expresar genes, las dos hebras de la doble hélice del ADN primero tienen que descomprimirse en hebras simples. Cuando el ADN se entrecruza, los "nucleótidos" (los "escalones" de la escalera de doble hélice del ADN) de las dos hebras se pegan entre sí, lo que impide esta descompresión.
La acumulación de daños en el ADN, incluida la reticulación, puede provocar cáncer. La vía de la FA está activa durante toda nuestra vida e identifica estos daños y los repara de forma continua. Las personas que tienen mutaciones que hacen que esta vía sea menos eficaz son mucho más susceptibles a los cánceres. Aunque las proteínas implicadas en la vía FA se descubrieron hace algún tiempo, sigue habiendo un misterio sobre cómo identificaron el ADN entrecruzado e iniciaron el proceso de reparación del ADN.
El equipo de la institución hermana del MRC LMS, el LMB en Cambridge, dirigido por Lori Passmore, había identificado previamente que el complejo proteico FANCD2-FANCI (D2-I), que actúa en uno de los primeros pasos de la vía FA, se adhiere al ADN, iniciando así la reparación del ADN en los enlaces cruzados. Sin embargo, quedaban preguntas clave: ¿cómo reconoce D2-I el ADN entrecruzado y por qué el complejo D2-I también está implicado en otros tipos de daños en el ADN?
La investigación, publicada en la revista Nature, utilizó una combinación de técnicas científicas de vanguardia para demostrar que el complejo D2-I se desliza a lo largo del ADN de doble cadena, monitoreando su integridad, y también ha visualizado elegantemente cómo reconoce dónde detenerse, lo que permite que las proteínas se muevan y se unan en ese punto para iniciar la reparación del ADN. Artur Kaczmarczyk y Korak Ray, del grupo de imágenes de moléculas individuales de David Rueda, en colaboración con Pablo Alcón, del grupo de Lori Passmore, utilizaron una técnica de microscopía de última generación conocida como “pinzas ópticas correlacionadas e imágenes de fluorescencia” para explorar cómo el complejo D2-I se desliza a lo largo de una molécula de ADN de doble cadena.
Utilizando pinzas ópticas, pudieron atrapar una sola molécula de ADN entre dos perlas, lo que les permitió manipular con precisión el ADN e incubarlo con proteínas elegidas. Utilizando D2-I marcado con fluorescencia e imágenes de moléculas individuales, observaron cómo los complejos D2-I individuales se unen y se deslizan a lo largo del ADN, escaneando la doble hélice. Descubrieron que, en lugar de reconocer el enlace cruzado entre las dos cadenas de ADN directamente, la pinza FA detiene el enlace cruzado entre las dos cadenas de ADN.
