Mystère vieux de plusieurs décennies résolu : les scientifiques ont percé le code de la réparation de l'ADN

Des chercheurs des instituts de recherche du Medical Research Council du Royaume-Uni ont élucidé un mystère de longue date dans les mécanismes de réparation de l’ADN, ce qui pourrait améliorer les traitements contre le cancer. Leur étude a révélé comment le complexe protéique FANCD2-FANCI détecte et initie la réparation des liaisons croisées de l’ADN, en utilisant des techniques d’imagerie avancées pour visualiser ce processus au niveau moléculaire.

Les chercheurs du LMS et du LMB ont découvert comment le complexe protéique D2-I identifie et répare les dommages à l’ADN, une avancée qui promet d’améliorer les traitements contre le cancer en améliorant notre compréhension des voies de réparation de l’ADN. Cette collaboration pourrait ouvrir la voie à des thérapies plus efficaces en ciblant les mécanismes que les cellules cancéreuses utilisent pour résister au traitement.

Une collaboration entre des chercheurs des deux instituts du Medical Research Council du Royaume-Uni, le Laboratory of Medical Sciences (LMS) de Londres et le Laboratory of Molecular Biology (LMB) de Cambridge, financés par des fonds propres, a élucidé un mystère vieux de plusieurs décennies, ce qui pourrait conduire à de meilleurs traitements contre le cancer à l’avenir.

Les travaux, qui ont permis de découvrir le mécanisme de base par lequel l’un de nos systèmes de réparation de l’ADN les plus vitaux reconnaît les dommages de l’ADN et initie leur réparation, ont échappé aux chercheurs pendant de nombreuses années. En utilisant des techniques d’imagerie de pointe pour visualiser la façon dont ces protéines de réparation de l’ADN se déplacent sur une seule molécule d’ADN et la microscopie électronique pour capturer la façon dont elles se « fixent » à des structures d’ADN spécifiques, cette recherche ouvre la voie à des traitements plus efficaces contre le cancer.

La collaboration entre les laboratoires du professeur David Rueda (LMS) et du Dr Lori Passmore (LMB) a été un brillant exemple de la façon dont la #teamscience peut produire des résultats fructueux et souligne l’importance de ces deux instituts pour faire avancer la recherche qui déverrouille les mécanismes fondamentaux de la biologie qui sous-tendront la future traduction de ces travaux en améliorations de la santé humaine.

Une seule molécule d’ADN (non directement visible) est capturée à l’aide de billes microscopiques (les grands cercles). Chacun des points rouges, verts ou jaunes se déplaçant entre les billes représente un complexe protéique FANCD2I-FANCI glissant le long de la molécule d’ADN, surveillant ses dommages. Crédit : Laboratoire des sciences médicales du MRC

Les chercheurs travaillaient sur une voie de réparation de l’ADN, connue sous le nom de voie de l’anémie de Fanconi [FA], qui a été identifiée il y a plus de vingt ans. L’ADN est constamment endommagé tout au long de notre vie par des facteurs environnementaux, notamment les rayons UV du soleil, la consommation d’alcool, le tabagisme, la pollution et l’exposition aux produits chimiques. L’ADN est endommagé notamment lorsqu’il est « réticulé », ce qui l’empêche de se répliquer et d’exprimer normalement les gènes. Pour se répliquer et lire et exprimer les gènes, les deux brins de la double hélice d’ADN doivent d’abord se décompresser en brins simples. Lorsque l’ADN est réticulé, les « nucléotides » (les « marches » de l’échelle de la double hélice de l’ADN) des deux brins se collent ensemble, empêchant cette décompression.

L’accumulation de dommages à l’ADN, y compris la réticulation, peut conduire au cancer. La voie FA est active tout au long de notre vie et identifie ces dommages et les répare en permanence. Les personnes qui présentent des mutations qui rendent cette voie moins efficace sont beaucoup plus susceptibles de développer un cancer. Bien que les protéines impliquées dans la voie FA aient été découvertes il y a quelque temps, un mystère demeure sur la façon dont elles ont identifié l'ADN réticulé et déclenché le processus de réparation de l'ADN.

L'équipe de l'institution sœur du MRC LMS, le LMB de Cambridge, dirigée par Lori Passmore, avait précédemment identifié que le complexe protéique FANCD2-FANCI (D2-I), qui agit dans l'une des premières étapes de la voie FA, se fixe sur l'ADN, initiant ainsi la réparation de l'ADN au niveau des liaisons croisées. Cependant, des questions clés demeurent : comment D2-I reconnaît-il l'ADN réticulé et pourquoi le complexe D2-I est-il également impliqué dans d'autres types de dommages à l'ADN ?

La recherche, publiée dans la revue Nature, a utilisé une combinaison de techniques scientifiques de pointe pour montrer que le complexe D2-I glisse le long de l'ADN double brin, surveillant son intégrité, et a également visualisé avec élégance comment il reconnaît où s'arrêter, permettant aux protéines de se déplacer et de se verrouiller ensemble à ce point pour initier la réparation de l'ADN.

Artur Kaczmarczyk et Korak Ray, du groupe d’imagerie de molécules uniques de David Rueda, en collaboration avec Pablo Alcón, du groupe de Lori Passmore, ont utilisé une technique de microscopie de pointe connue sous le nom de « pinces optiques corrélées et imagerie par fluorescence » pour étudier comment le complexe D2-I glisse le long d’une molécule d’ADN double brin.

À l’aide de pinces optiques, ils ont pu attraper une molécule d’ADN unique entre deux billes, ce qui leur a permis de manipuler précisément l’ADN et de l’incuber avec les protéines choisies. À l’aide de D2-I marqué par fluorescence et d’imagerie de molécules uniques, ils ont observé comment les complexes D2-I individuels se lient à l’ADN et glissent le long de celui-ci, en balayant la double hélice. Ils ont découvert qu’au lieu de reconnaître directement la liaison croisée entre les deux brins d’ADN, la pince FA bloquait la liaison croisée entre les deux brins d’ADN.