Mistero Risolto di Decenni fa: Gli Scienziati Decifrano il Codice della Riparazione del DNA

I ricercatori del Medical Research Council Research Institutes del Regno Unito hanno svelato un mistero di lunga data nei meccanismi di riparazione del DNA, potenzialmente migliorando i trattamenti contro il cancro. Il loro studio ha rivelato come il complesso proteico FANCD2-FANCI rileva e avvia la riparazione dei legami incrociati del DNA, utilizzando tecniche di imaging avanzate per visualizzare questo processo a livello molecolare.

I ricercatori del LMS e del LMB hanno scoperto come il complesso proteico D2-I identifica e ripara i danni al DNA, una svolta che promette di migliorare i trattamenti contro il cancro migliorando la nostra comprensione dei percorsi di riparazione del DNA. Questa collaborazione potrebbe aprire la strada a terapie più efficaci prendendo di mira i meccanismi che le cellule tumorali utilizzano per resistere al trattamento.

Una collaborazione tra ricercatori dei due Medical Research Council Institutes finanziati dal nucleo del Regno Unito, il Laboratory of Medical Sciences (LMS) di Londra e il Laboratory of Molecular Biology (LMB) di Cambridge, ha svelato un mistero vecchio di decenni, potenzialmente portando a trattamenti contro il cancro migliori in futuro. Il lavoro, che ha svelato il meccanismo di base di come uno dei nostri più vitali sistemi di riparazione del DNA riconosce i danni al DNA e ne avvia la riparazione, è sfuggito ai ricercatori per molti anni. Utilizzando tecniche di imaging all'avanguardia per visualizzare come queste proteine ​​di riparazione del DNA si muovono su una singola molecola di DNA e la microscopia elettronica per catturare come si "agganciano" a specifiche strutture del DNA, questa ricerca apre la strada a trattamenti contro il cancro più efficaci.

La collaborazione tra i laboratori del professor David Rueda (LMS) e della dott. ssa Lori Passmore (LMB) è stata un brillante esempio di come #teamscience possa produrre risultati fruttuosi e sottolinea l'importanza di questi due istituti nel promuovere la ricerca che sblocca i meccanismi fondamentali della biologia che sosterranno la futura traduzione di quel lavoro in miglioramenti della salute umana.

Una singola molecola di DNA (non direttamente visibile) viene catturata utilizzando microsfere (i grandi cerchi). Ognuno dei punti rossi, verdi o gialli che si muovono tra le microsfere rappresenta un complesso proteico FANCD2I-FANCI che scorre lungo la molecola di DNA, monitorandola per eventuali danni. Credito: MRC Laboratory of Medical Sciences

I ricercatori stavano lavorando su un percorso di riparazione del DNA, noto come percorso dell'anemia di Fanconi [FA], identificato più di vent'anni fa. Il DNA viene costantemente danneggiato durante la nostra vita da fattori ambientali, tra cui la luce UV del sole, l'uso di alcol, il fumo, l'inquinamento e l'esposizione a sostanze chimiche. Un modo in cui il DNA viene danneggiato è quando viene "reticolato", il che gli impedisce di replicarsi ed esprimere i geni normalmente. Per replicarsi e leggere ed esprimere i geni, i due filamenti della doppia elica del DNA devono prima scomparire in filamenti singoli. Quando il DNA viene reticolato, i "nucleotidi" (i "gradini" nella scala a doppia elica del DNA) dei due filamenti si attaccano insieme, impedendo questo scomparto.

L'accumulo di danni al DNA, tra cui il reticolato, può portare al cancro. Il percorso FA è attivo durante tutta la nostra vita e identifica questi danni e li ripara costantemente. Gli individui che hanno mutazioni che rendono questo percorso meno efficace sono molto più suscettibili ai tumori. Sebbene le proteine ​​coinvolte nel percorso FA siano state scoperte qualche tempo fa, è rimasto un mistero su come abbiano identificato il DNA reticolato e avviato il processo di riparazione del DNA.

Il team dell'istituto gemello MRC LMS, il LMB di Cambridge, guidato da Lori Passmore, aveva precedentemente identificato che il complesso proteico FANCD2-FANCI (D2-I), che agisce in uno dei primi passaggi del percorso FA, si aggancia al DNA, avviando così la riparazione del DNA nei collegamenti trasversali. Tuttavia, sono rimaste domande chiave: in che modo D2-I riconosce il DNA reticolato e perché il complesso D2-I è implicato anche in altri tipi di danni al DNA? La ricerca, pubblicata sulla rivista Nature, ha utilizzato una combinazione di tecniche scientifiche all'avanguardia per dimostrare che il complesso D2-I scivola lungo il DNA a doppio filamento, monitorandone l'integrità, e ha anche visualizzato in modo elegante come riconosce dove fermarsi, consentendo alle proteine ​​di muoversi e bloccarsi insieme in quel punto per avviare la riparazione del DNA. Artur Kaczmarczyk e Korak Ray del gruppo Single Molecule Imaging di David Rueda, in collaborazione con Pablo Alcón del gruppo di Lori Passmore, hanno utilizzato una tecnica di microscopia all'avanguardia nota come "pinzette ottiche correlate e imaging a fluorescenza" per esplorare come il complesso D2-I scivola lungo una molecola di DNA a doppio filamento. Utilizzando pinzette ottiche, sono riusciti a catturare una singola molecola di DNA tra due perle, il che ha consentito loro di manipolare con precisione il DNA e di incubarlo con le proteine ​​scelte. Utilizzando D2-I marcato con fluorescenza e imaging a singola molecola, hanno osservato come i singoli complessi D2-I si legano e scivolano lungo il DNA, scansionando la doppia elica. Hanno scoperto che invece di riconoscere direttamente il legame incrociato tra i due filamenti di DNA, il morsetto FA invece