Lo studio esamina come il danno al DNA sia riparato dagli enzimi antiossidanti.

1 giugno 2023

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Una cellula umana è costantemente attiva dal punto di vista metabolico, svolgendo reazioni chimiche che convertono i nutrienti in energia e altri prodotti utili al sostentamento della vita. Sfortunatamente, queste reazioni producono anche specie reattive dell'ossigeno che sono sottoprodotti pericolosi come il perossido di idrogeno. Tali specie possono danneggiare gli elementi costitutivi del DNA in un modo paragonabile alla corrosione causata dall'ossigeno e dall'acqua sul metallo, con conseguente formazione di ruggine. Se si verifica un danno al DNA, le cellule possono fermarsi momentaneamente ed eseguire riparazioni sintetizzando nuovi elementi costitutivi e iniettandoli negli spazi vuoti. Tuttavia, se si accumulano abbastanza danni, possono essere catastrofici e minacciare l'integrità del genoma proprio come l'effetto cumulativo della ruggine fa crollare gli edifici nel tempo.

Si pensa che le cellule contengano la loro attività metabolica al di fuori del nucleo all'interno del citoplasma e dei mitocondri per evitare di danneggiare il DNA. Inoltre, gli enzimi antiossidanti vengono impiegati per assorbire le specie reattive dell'ossigeno alla fonte prima che raggiungano il DNA. Questa strategia difensiva aiuta a proteggere i circa 3 miliardi di nucleotidi da mutazioni potenzialmente catastrofiche. Nonostante il ruolo centrale del metabolismo cellulare nel mantenimento dell'integrità del genoma, non sono stati condotti studi sistematici e imparziali su come le perturbazioni metaboliche influenzino il danno al DNA e il processo di riparazione. Questa lacuna nella conoscenza è particolarmente importante in malattie come il cancro, dove i processi metabolici sono essenziali per una crescita senza restrizioni.

I ricercatori guidati da Sara Sdelci del Center for Genomic Regulation (CRG) di Barcellona e Joanna Loizou del CeMM Research Center for Molecular Medicine dell'Accademia austriaca delle scienze di Vienna hanno condotto diversi esperimenti per identificare quali enzimi e processi metabolici sono essenziali per risposta al danno del DNA di una cellula. I risultati del team sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Systems Biology.

I ricercatori hanno indotto danni al DNA nelle linee cellulari umane utilizzando un comune farmaco chemioterapico noto come etoposide. L'induzione di danni al DNA ha sorprendentemente provocato l'accumulo di specie reattive dell'ossigeno all'interno del nucleo. I ricercatori hanno osservato che gli enzimi respiratori cellulari, che sono una delle principali fonti di specie reattive dell'ossigeno, si trasferiscono dai mitocondri al nucleo in risposta al danno al DNA.

I ricercatori hanno anche utilizzato CRISPR-Cas9 per identificare tutti i geni metabolici importanti per la sopravvivenza cellulare in questo scenario. Questi esperimenti hanno rivelato che le cellule ordinano all'enzima PRDX1, un enzima antiossidante che si trova normalmente anche nei mitocondri, di viaggiare verso il nucleo ed eliminare le specie reattive dell'ossigeno presenti per prevenire ulteriori danni. È stato anche scoperto che PRDX1 ripara il danno regolando la disponibilità cellulare di aspartato, che è fondamentale per sintetizzare i nucleotidi, i mattoni del DNA.

Il dott. Sdelci, autore corrispondente dello studio e leader del gruppo presso il Center for Genomic Regulation, afferma: "'PRDX1 è come un robot pulitore di piscine. Le cellule lo usano per mantenere le loro parti interne 'pulite' e prevenire l'accumulo di specie reattive dell'ossigeno, ma mai prima a livello nucleare. Questa è la prova che in uno stato di crisi, il nucleo risponde appropriandosi del macchinario mitocondriale e stabilendo una politica di rapida industrializzazione di emergenza".

I risultati rappresentano un cambio di paradigma nella biologia cellulare perché suggeriscono che il nucleo può essere metabolicamente attivo. I ricercatori affermano che i risultati possono essere utili per guidare le future linee di ricerca sul cancro, poiché alcuni farmaci antitumorali, come l'etoposide, uccidono le cellule tumorali danneggiandone il DNA e inibendo il processo di riparazione. Se si accumula abbastanza danno, avvia un processo di autodistruzione nella cellula tumorale.

Durante i loro esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che l'eliminazione dei geni metabolici critici per la respirazione cellulare, il processo che genera energia dall'ossigeno e dai nutrienti, ha reso le normali cellule sane resistenti all'etoposide. La scoperta è importante perché molte cellule tumorali sono glicolitiche, il che significa che anche in presenza di ossigeno generano energia senza fare respirazione cellulare. Ciò significa che l'etoposide e altre chemioterapie con un meccanismo simile hanno probabilmente un effetto limitato nel trattamento dei tumori glicolitici.

Gli autori dello studio chiedono l'esplorazione di nuove strategie come il doppio trattamento che combina etoposide con farmaci che aumentano anche la generazione di specie reattive dell'ossigeno per superare la resistenza ai farmaci e uccidere le cellule tumorali più velocemente. Ipotizzano inoltre che la combinazione di etoposide con inibitori dei processi di sintesi dei nucleotidi potrebbe potenziare l'effetto del farmaco prevenendo la riparazione del danno al DNA e garantendo la corretta autodistruzione delle cellule tumorali.

Il dott. Loizou, autore corrispondente e capogruppo presso il Centro di medicina molecolare e l'Università di medicina di Vienna, sottolinea il valore dell'adozione di approcci basati sui dati per scoprire nuovi processi biologici. "Utilizzando tecnologie imparziali come lo screening CRISPR-Cas9 e la metabolomica, abbiamo appreso come i due processi cellulari fondamentali della riparazione del DNA e del metabolismo si intrecciano." I nostri risultati fanno luce su come il targeting di questi due percorsi nel cancro potrebbe migliorare i risultati terapeutici per i pazienti.'

Informazioni sulla rivista: Biologia dei sistemi molecolari

Fornito dal Centro per la regolazione genomica