Uno studio rivela i meccanismi molecolari dietro l'ibernazione nei mammiferi

20 febbraio 2024

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da eLife

I ricercatori hanno gettato luce sui meccanismi molecolari alla base dell'ibernazione, pubblicando oggi i loro risultati come Preprint Recensito su eLife.

Il loro studio, su mammiferi ibernanti piccoli e grandi, è descritto dagli editori come uno studio importante che avanza la nostra conoscenza del ruolo della struttura della miosina e del consumo energetico nei meccanismi molecolari dell'ibernazione, supportato da una metodologia solida ed evidenze. I risultati suggeriscono anche che la miosina - un tipo di proteina motrice coinvolta nella contrazione muscolare - svolge un ruolo nella termogenesi non brivante durante l'ibernazione, dove il calore viene prodotto in modo indipendente dall'attività muscolare del brivido.

L'ibernazione è una strategia di sopravvivenza utilizzata da molti animali, caratterizzata da uno stato di profonda letargia e riduzioni significative dell'attività metabolica, della temperatura corporea, del battito cardiaco e della respirazione. Durante l'ibernazione, gli animali si affidano alle riserve energetiche immagazzinate, in particolare i grassi, per sostenere le loro funzioni corporee. La riduzione metabolica consente agli animali ibernanti di conservare energia e resistere a lunghi periodi di scarsità alimentare e condizioni ambientali rigide durante l'inverno. Tuttavia, i meccanismi cellulari e molecolari sottostanti all'ibernazione rimangono solo parzialmente compresi.

I mammiferi più piccoli che ibernano sperimentano prolungati periodi di uno stato ipometabolico chiamato torpore, che riduce significativamente la loro temperatura corporea ed è caratterizzato da periodi spontanei di risvegli eutermici interbustinghi (IBA) - in cui alzano temporaneamente la loro temperatura corporea per ripristinare alcune funzioni fisiologiche, come l'eliminazione dei rifiuti e il consumo di cibo.

Ciò contrasta con i mammiferi più grandi, la cui temperatura corporea è molto meno ridotta durante l'ibernazione e rimane piuttosto costante. Il muscolo scheletrico, che costituisce circa la metà della massa corporea di un mammifero, svolge un ruolo chiave nel determinare la loro produzione di calore e l'uso dell'energia.

'Fino a poco tempo fa, il consumo energetico nei muscoli scheletrici era considerato principalmente legato all'attività della miosina, coinvolta nella contrazione muscolare. Tuttavia, ci sono crescenti prove che anche quando sono rilassati, i muscoli scheletrici utilizzano comunque una piccola quantità di energia,' spiega il primo autore Christopher Lewis, ricercatore post-dottorato presso il Dipartimento di Scienze Biomediche dell'Università di Copenaghen, in Danimarca.

'Le teste di miosina nei muscoli passivi possono trovarsi in diversi stati di riposo: lo stato 'disordinato-rilassato,' o DRX, e lo stato 'super-rilassato,' o SRX. Le teste di miosina nello stato DRX utilizzano l'ATP - la valuta energetica della cellula - tra cinque e dieci volte più velocemente rispetto a quelle nello stato SRX,' aggiunge Lewis.

Lewis e colleghi ipotizzarono che i cambiamenti nella proporzione di miosina negli stati DRX o SRX potessero contribuire alla ridotta utilizzazione dell'energia osservata durante l'ibernazione. Per testare ciò, prelevarono campioni di muscolo scheletrico da due piccoli ibernatori - l'ecureuil à treize raies e il ghiro dei giardini - e due grandi ibernatori - l'orso nero americano e l'orso bruno.

Prima, cercarono di stabilire se gli stati di miosina e rispettivi tassi di consumo di ATP fossero diversi tra periodi attivi e di ibernazione. Osservarono fibre muscolari prese dalle due specie di orsi durante la loro fase attiva estiva (SA) e il loro periodo di ibernazione invernale.

Non trovarono differenze nella proporzione di miosina negli stati DRX o SRX tra le due fasi. Per misurare il tasso di consumo di ATP da parte della miosina, utilizzarono un test specializzato chiamato Mant-ATP chase assay. Questo rivelò che non ci fossero neanche variazioni nei tassi di consumo energetico della miosina. Ciò potrebbe essere per prevenire l'insorgenza di significativi sprechi muscolari negli orsi durante l'ibernazione.

Il team condusse anche il Mant-ATP chase assay su campioni prelevati dai piccoli mammiferi durante SA, IBA e torpore. Come nei grandi ibernatori, non osservarono differenze nella percentuale di teste di miosina nella formazione SRX o DRX tra le tre fasi. Tuttavia, scoprirono che il tempo di prelievo dell'ATP delle molecole di miosina in entrambe le formazioni era inferiore in IBA e torpore rispetto alla fase SA, portando a un inatteso aumento complessivo del consumo di ATP.

Dato che i piccoli mammiferi subiscono una caduta più significativa della temperatura corporea durante l'ibernazione rispetto ai mammiferi più grandi, il team testò se questo aumento inaspettato del consumo di ATP avvenisse anche a temperature più basse. Rieseguirono il Mant-ATP chase assay a 8°C, rispetto alla temperatura ambiente di laboratorio di 20°C usata in precedenza. Abbassando la temperatura, diminuirono i tempi di prelievo dell'ATP legati a DRX e SRX in SA e IBA, portando a un aumento nel consumo di ATP.

Metabolic organs, such as skeletal muscle, are well known to increase core body temperature in response to significant cold exposure, either by inducing shivering or through non-shivering thermogenesis. Cold exposure caused an increase in ATP consumption by myosin in samples obtained during SA and IBA, suggesting that myosin may contribute to non-shivering thermogenesis in small hibernators.

The team did not observe cold-induced changes in myosin energy consumption in samples obtained during torpor. They suggest that this is likely a protective mechanism to maintain the low core body temperature, and wider metabolic shutdown, seen during torpor.

Finally, the researchers wanted to understand the changes that occur at the protein level during the different hibernating phases. They assessed whether hibernation affects the structure of two myosin proteins from the thirteen-lined ground squirrel, Myh7 and Myh2. Although they did not observe any hibernation-related changes in the structure of Myh7, they discovered that Myh2 underwent significant phosphorylation—a process crucial for energy storage—during torpor, compared to SA and IBA.

They also analyzed the structure of the two proteins in the brown bear, finding no structural differences between SA and hibernation. They therefore conclude that Myh2 hyper-phosphorylation is specifically associated with torpor, rather than hibernation in general, and propose that this serves to increase myosin stability in small mammals. This may act as a potential molecular mechanism to mitigate myosin-associated increases in skeletal muscle expenditure in response to cold exposure during periods of torpor.

eLife's editors note that some areas of the study warrant further study. Namely, the muscle samples were taken exclusively from the legs of the animals studied. Given the core body and limbs have different temperatures, investigating muscle samples from other areas of the body would further validate the team's findings.

'Altogether, our findings suggest that ATP turnover adaptations in DRX and SRX myosin states occur in small mammals like the thirteen-lined ground squirrel during hibernation in cold environments. In contrast, larger mammals like the American black bear show no such changes, likely due to their stable body temperature during hibernation,' concludes senior author Julien Ochala, Associate Professor at the Department of Biomedical Sciences, University of Copenhagen. 'Our results also suggest that myosin may act as a contributor to skeletal muscle non-shivering thermogenesis during hibernation.'

Provided by eLife