Un estudio revela los mecanismos moleculares detrás de la hibernación en mamíferos

20 de febrero de 2024

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por eLife

Los investigadores han arrojado luz sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la hibernación, publicando sus hallazgos hoy como un Preprint Revisado en eLife.

Su investigación, en pequeños y grandes mamíferos hibernantes, es descrita por los editores como un estudio importante que avanza en nuestro conocimiento del papel de la estructura de miosina y el consumo de energía en los mecanismos moleculares de la hibernación, respaldado por una metodología y evidencia sólidas. Los hallazgos también sugieren que la miosina, un tipo de proteína motora involucrada en la contracción muscular, juega un papel en la termogénesis no temblorosa durante la hibernación, donde se produce calor de forma independiente a la actividad muscular de temblor.

La hibernación es una estrategia de supervivencia utilizada por muchos animales, caracterizada por un estado de letargo profundo y reducciones profundas en la actividad metabólica, la temperatura corporal, la frecuencia cardíaca y la respiración. Durante la hibernación, los animales dependen de reservas energéticas almacenadas, especialmente grasas, para sostener sus funciones corporales. La desaceleración metabólica permite a los hibernadores conservar energía y soportar largos períodos de escasez de alimentos y condiciones ambientales adversas durante el invierno. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares subyacentes detrás de la hibernación aún no se comprenden completamente.

Los mamíferos hibernantes más pequeños experimentan períodos prolongados de un estado hipometabólico llamado letargo, que disminuye significativamente su temperatura corporal y está marcado por períodos espontáneos de despertares eutérmicos interbout (IBA), donde temporalmente elevan su temperatura corporal para restaurar algunas funciones fisiológicas, como eliminar desechos y comer más alimentos.

Esto contrasta con los mamíferos más grandes, cuya temperatura corporal se reduce mucho menos durante la hibernación y permanece bastante constante. El músculo esquelético, que comprende alrededor de la mitad de la masa corporal de un mamífero, juega un papel clave en determinar su producción de calor y uso de energía.

“Hasta hace poco, se pensaba que el consumo de energía en los músculos esqueléticos estaba principalmente relacionado con la actividad de la miosina, que está involucrada en la contracción muscular. Sin embargo, existe evidencia creciente de que incluso cuando están relajados, los músculos esqueléticos aún utilizan una pequeña cantidad de energía”, explica el autor principal Christopher Lewis, un investigador posdoctoral del Departamento de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Copenhague, Dinamarca.

“Las cabezas de miosina en músculos pasivos pueden estar en diferentes estados de reposo: el estado 'desordenado-relajado' o DRX y el estado 'súper-relajado' o SRX. Las cabezas de miosina en el estado DRX consumen ATP, la moneda energética de la célula, entre cinco y diez veces más rápido que las del estado SRX”, agrega Lewis.

Lewis y sus colegas hipotetizaron que los cambios en la proporción de miosina en los estados DRX o SRX pueden contribuir al menor consumo de energía visto durante la hibernación. Para probar esto, tomaron muestras de músculo esquelético de dos pequeños hibernadores: la ardilla rayada de trece líneas y el lirón careto; y dos grandes hibernadores: el oso negro americano y el oso pardo.

Primero, buscaron establecer si los estados de miosina y sus respectivas tasas de consumo de ATP eran diferentes entre los períodos activos y de hibernación. Observaron fibras musculares tomadas de las dos especies de osos durante su fase activa de verano (SA) y su período de hibernación invernal.

No encontraron diferencias en la proporción de miosina en el estado DRX o SRX entre las dos fases. Para medir la tasa de consumo de ATP por la miosina, utilizaron una prueba especializada llamada ensayo de persecución de Mant-ATP. Esto reveló que tampoco hubo cambios en las tasas de consumo de energía de la miosina. Esto podría ser para prevenir el inicio de un desgaste muscular significativo en los osos durante la hibernación.

El equipo también llevó a cabo el ensayo de persecución de Mant-ATP en muestras tomadas de los mamíferos pequeños durante SA, IBA y letargo. Al igual que en los hibernadores más grandes, no observaron diferencias en el porcentaje de cabezas de miosina en formación SRX o DRX entre las tres fases. Sin embargo, descubrieron que el tiempo de recambio de ATP de las moléculas de miosina en ambas formaciones era menor en IBA y letargo en comparación con la fase SA, lo que llevó a un aumento global inesperado en el consumo de ATP.

Dado que los mamíferos pequeños experimentan una disminución más significativa en la temperatura corporal durante la hibernación que los mamíferos grandes, el equipo probó si este aumento inesperado en el consumo de ATP también ocurría a una temperatura más baja. Volvieron a realizar el ensayo de persecución de Mant-ATP a 8° C, en comparación con la temperatura ambiente de laboratorio de 20° C utilizada anteriormente. La reducción de la temperatura disminuyó los tiempos de recambio de ATP de los estados DRX y SRX en SA e IBA, lo que llevó a un aumento en el consumo de ATP.

Metabolic organs, such as skeletal muscle, are well known to increase core body temperature in response to significant cold exposure, either by inducing shivering or through non-shivering thermogenesis. Cold exposure caused an increase in ATP consumption by myosin in samples obtained during SA and IBA, suggesting that myosin may contribute to non-shivering thermogenesis in small hibernators.

The team did not observe cold-induced changes in myosin energy consumption in samples obtained during torpor. They suggest that this is likely a protective mechanism to maintain the low core body temperature, and wider metabolic shutdown, seen during torpor.

Finally, the researchers wanted to understand the changes that occur at the protein level during the different hibernating phases. They assessed whether hibernation affects the structure of two myosin proteins from the thirteen-lined ground squirrel, Myh7 and Myh2. Although they did not observe any hibernation-related changes in the structure of Myh7, they discovered that Myh2 underwent significant phosphorylation—a process crucial for energy storage—during torpor, compared to SA and IBA.

They also analyzed the structure of the two proteins in the brown bear, finding no structural differences between SA and hibernation. They therefore conclude that Myh2 hyper-phosphorylation is specifically associated with torpor, rather than hibernation in general, and propose that this serves to increase myosin stability in small mammals. This may act as a potential molecular mechanism to mitigate myosin-associated increases in skeletal muscle expenditure in response to cold exposure during periods of torpor.

eLife's editors note that some areas of the study warrant further study. Namely, the muscle samples were taken exclusively from the legs of the animals studied. Given the core body and limbs have different temperatures, investigating muscle samples from other areas of the body would further validate the team's findings.

'Altogether, our findings suggest that ATP turnover adaptations in DRX and SRX myosin states occur in small mammals like the thirteen-lined ground squirrel during hibernation in cold environments. In contrast, larger mammals like the American black bear show no such changes, likely due to their stable body temperature during hibernation,' concludes senior author Julien Ochala, Associate Professor at the Department of Biomedical Sciences, University of Copenhagen. 'Our results also suggest that myosin may act as a contributor to skeletal muscle non-shivering thermogenesis during hibernation.'

Provided by eLife