Studie enthüllt molekulare Mechanismen hinter dem Winterschlaf bei Säugetieren

20. Februar 2024

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von eLife

Forscher haben die molekularen Mechanismen, die dem Winterschlaf zugrunde liegen, beleuchtet und ihre Ergebnisse heute als geprüftes Preprint in eLife veröffentlicht.

Ihre Forschung an kleinen und großen Winterschlaf-Säugetieren wird von den Herausgebern als wichtige Studie beschrieben, die unser Wissen über die Rolle der Myosinstruktur und des Energieverbrauchs bei den molekularen Mechanismen des Winterschlafs vorantreibt, gestützt auf eine solide Methodik und Evidenz. Die Ergebnisse legen auch nahe, dass Myosin - ein Typ von Motorprotein, das an der Muskelkontraktion beteiligt ist - eine Rolle bei der nicht-schüttelfrostigen Thermogenese während des Winterschlafs spielt, bei der Wärme unabhängig von der Muskelaktivität durch Zittern erzeugt wird.

Winterschlaf ist eine Überlebensstrategie, die von vielen Tieren verwendet wird und sich durch einen Zustand tiefer Ruhe und deutliche Reduzierungen der Stoffwechselaktivität, der Körpertemperatur, der Herzfrequenz und der Atmung auszeichnet. Während des Winterschlafs verlassen sich Tiere auf gespeicherte Energievorräte, insbesondere Fette, um ihre Körperfunktionen aufrechtzuerhalten. Die Verlangsamung des Stoffwechsels ermöglicht es den Überwintern, Energie zu sparen und lange Zeiträume von Nahrungsmittelknappheit und harschen Umweltbedingungen im Winter zu überstehen. Die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen des Winterschlafs sind jedoch immer noch unvollständig verstanden.

Kleinere Winterschlaf-Säugetiere erleben längere Phasen eines hypo-metabolischen Zustands namens Torpor, der ihre Körpertemperatur signifikant senkt und von spontanen Perioden der interbout euthermischen Erweckungen (IBA) unterbrochen ist - in denen sie vorübergehend ihre Körpertemperatur erhöhen, um einige physiologische Funktionen wiederherzustellen, wie z.B. Abfallbeseitigung und mehr Nahrungsaufnahme.

Dies steht im Gegensatz zu größeren Säugetieren, deren Körpertemperatur während des Winterschlafs viel weniger stark reduziert ist und relativ konstant bleibt. Die Skelettmuskulatur, die etwa die Hälfte der Körpermasse eines Säugetiers ausmacht, spielt eine wichtige Rolle bei der Bestimmung seiner Wärmeerzeugung und seines Energieverbrauchs.

"Bis vor kurzem wurde angenommen, dass der Energieverbrauch in der Skelettmuskulatur hauptsächlich mit der Aktivität von Myosin, das an der Muskelkontraktion beteiligt ist, zusammenhängt. Es gibt jedoch immer mehr Hinweise darauf, dass selbst wenn sie entspannt sind, Skelettmuskeln immer noch eine geringe Menge Energie verbrauchen“, erklärt der Hauptautor Christopher Lewis, ein Postdoktorand am Institut für Biomedizinische Wissenschaften der Universität Kopenhagen in Dänemark.

"Myosinköpfe in passiven Muskeln können sich in verschiedenen Ruhezuständen befinden: dem 'ungeordnet-entspannt', oder DRX-Zustand, und dem 'super-entspannt', oder SRX-Zustand. Myosinköpfe im DRX-Zustand verbrauchen zwischen fünf und zehn Mal schneller ATP - die Energie-Währung der Zelle - als die im SRX-Zustand", fügt Lewis hinzu.

Lewis und Kollegen hatten die Hypothese aufgestellt, dass Veränderungen im Anteil von Myosin in den DRX- oder SRX-Zuständen zum reduzierten Energieverbrauch während des Winterschlafs beitragen könnten. Um dies zu überprüfen, entnahmen sie Proben der Skelettmuskulatur von zwei kleinen Winterschlaf-Tieren - dem gestreiften Ziesel und dem Garten-Schläfer - und zwei großen Winterschlaf-Tieren - dem amerikanischen Schwarzbär und dem Braunbär.

Zunächst versuchten sie festzustellen, ob die Myosinzustände und ihre jeweiligen ATP-Verbrauchsraten unterschiedlich zwischen aktiven Phasen und Winterschlaf waren. Hierfür betrachteten sie Muskelproben von den beiden Bärenarten während ihrer aktiven Sommerphase (SA) und ihrer Winterwinterschlaf-Periode.

Sie fanden keine Unterschiede im Anteil von Myosin im DRX- oder SRX-Zustand zwischen den beiden Phasen. Um die ATP-Verbrauchsraten von Myosin zu messen, verwendeten sie einen spezialisierten Test namens Mant-ATP-Jagdassay. Dies ergab, dass es auch keine Veränderungen in den Energieverbrauchsraten von Myosin gab. Dies soll verhindern, dass im Winterschlaf bei den Bären eine signifikante muskuläre Verschwendung eintritt.

Das Team führte auch den Mant-ATP-Jagdassay auf Proben der kleinen Säugetiere während SA, IBA und Torpor durch. Wie bei den größeren Winterschlaf-Tieren beobachteten sie keine Unterschiede im Prozentsatz der Myosinköpfe in der SRX- oder DRX-Formation zwischen den drei Phasen. Sie stellten jedoch fest, dass die ATP-Umsatzzeit der Myosinmoleküle in beiden Formationen in IBA und Torpor im Vergleich zur SA-Phase niedriger war, was zu einem unerwarteten Gesamtanstieg des ATP-Verbrauchs führte.

Da kleinere Säugetiere während des Winterschlafs eine signifikante Abnahme der Körpertemperatur aufweisen als große Säugetiere, testete das Team, ob dieser unerwartete Anstieg des ATP-Verbrauchs auch bei niedrigeren Temperaturen auftrat. Sie führten den Mant-ATP-Jagdassay bei 8°C durch, verglichen mit der zuvor verwendeten Umgebungslabortemperatur von 20°C. Die Senkung der Temperatur verringerte die DRX- und SRX-gebundenen ATP-Umsatzzeiten in SA und IBA und führte zu einem Anstieg des ATP-Verbrauchs.

Metabolic organs, such as skeletal muscle, are well known to increase core body temperature in response to significant cold exposure, either by inducing shivering or through non-shivering thermogenesis. Cold exposure caused an increase in ATP consumption by myosin in samples obtained during SA and IBA, suggesting that myosin may contribute to non-shivering thermogenesis in small hibernators.

The team did not observe cold-induced changes in myosin energy consumption in samples obtained during torpor. They suggest that this is likely a protective mechanism to maintain the low core body temperature, and wider metabolic shutdown, seen during torpor.

Finally, the researchers wanted to understand the changes that occur at the protein level during the different hibernating phases. They assessed whether hibernation affects the structure of two myosin proteins from the thirteen-lined ground squirrel, Myh7 and Myh2. Although they did not observe any hibernation-related changes in the structure of Myh7, they discovered that Myh2 underwent significant phosphorylation—a process crucial for energy storage—during torpor, compared to SA and IBA.

They also analyzed the structure of the two proteins in the brown bear, finding no structural differences between SA and hibernation. They therefore conclude that Myh2 hyper-phosphorylation is specifically associated with torpor, rather than hibernation in general, and propose that this serves to increase myosin stability in small mammals. This may act as a potential molecular mechanism to mitigate myosin-associated increases in skeletal muscle expenditure in response to cold exposure during periods of torpor.

eLife's editors note that some areas of the study warrant further study. Namely, the muscle samples were taken exclusively from the legs of the animals studied. Given the core body and limbs have different temperatures, investigating muscle samples from other areas of the body would further validate the team's findings.

'Altogether, our findings suggest that ATP turnover adaptations in DRX and SRX myosin states occur in small mammals like the thirteen-lined ground squirrel during hibernation in cold environments. In contrast, larger mammals like the American black bear show no such changes, likely due to their stable body temperature during hibernation,' concludes senior author Julien Ochala, Associate Professor at the Department of Biomedical Sciences, University of Copenhagen. 'Our results also suggest that myosin may act as a contributor to skeletal muscle non-shivering thermogenesis during hibernation.'

Provided by eLife