Une étude révèle les mécanismes moléculaires derrière l'hibernation chez les mammifères

20 février 2024

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par eLife

Des chercheurs ont mis en lumière les mécanismes moléculaires sous-jacents à l'hibernation, publiant leurs découvertes aujourd'hui en tant que prépublication examinée dans eLife.

Leurs recherches, sur de petits et grands mammifères hibernants,sont décrites par les éditeurs comme une étude importante pour faire avancer nos connaissances sur le rôle de la structure de la myosine et de la consommation d'énergie dans les mécanismes moléculaires de l'hibernation, appuyées par une méthodologie solide et des preuves. Les découvertes suggèrent également que la myosine - un type de protéine motrice impliquée dans la contraction musculaire - joue un rôle dans la thermogenèse non frissonnante pendant l'hibernation, où la chaleur est produite indépendamment de l'activité musculaire de frissonnement.

L'hibernation est une stratégie de survie utilisée par de nombreux animaux, caractérisée par un état de dormance profonde et de profondes réductions de l'activité métabolique, de la température corporelle, de la fréquence cardiaque et de la respiration. Pendant l'hibernation, les animaux comptent sur les réserves d'énergie stockées, en particulier les graisses, pour soutenir leurs fonctions corporelles. Le ralentissement métabolique permet aux hibernants de conserver l'énergie et de supporter de longues périodes de pénurie alimentaire et de conditions environnementales rigoureuses pendant l'hiver. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l'hibernation restent incomplètement compris.

Les petits mammifères hibernants connaissent des épisodes prolongés d'un état hypométabolique appelé torpeur, qui diminue considérablement leur température corporelle et est ponctué de périodes spontanées de réveils euthermiques interbouts (IBA) - où ils élèvent temporairement leur température corporelle pour restaurer quelques fonctions physiologiques, telles qu'éliminer des déchets et manger davantage de nourriture.

Cela contraste avec les grands mammifères, dont la température corporelle est beaucoup moins réduite pendant l'hibernation et reste assez constante. Le muscle squelettique, qui représente environ la moitié de la masse corporelle d'un mammifère, joue un rôle clé dans la production de chaleur et la consommation d'énergie.

"Jusqu'à récemment, la consommation d'énergie dans les muscles squelettiques était considérée comme principalement liée à l'activité de la myosine, impliquée dans la contraction musculaire. Cependant, il existe des preuves croissantes que même lorsqu'ils sont au repos, les muscles squelettiques utilisent encore une petite quantité d'énergie," explique l'auteur principal Christopher Lewis, chercheur postdoctoral au Département des sciences biomédicales de l'Université de Copenhague, au Danemark.

"Les têtes de myosine dans des muscles passifs peuvent être dans différents états de repos : l'état 'désordonné-relaxé,' ou DRX, et l'état 'super-relaxé,' ou SRX. Les têtes de myosine dans l'état DRX consomment de l'ATP - la monnaie énergétique de la cellule - entre cinq à dix fois plus vite que celles dans l'état SRX," ajoute Lewis.

Lewis et ses collègues ont formulé l'hypothèse que les changements dans la proportion de myosine dans les états DRX ou SRX pourraient contribuer à la réduction de la consommation d'énergie observée pendant l'hibernation. Pour tester cela, ils ont prélevé des échantillons de muscles squelettiques auprès de deux petits hibernants - l'écureuil rayé à treize lignes et le loir des jardins - ainsi que de deux grands hibernants - l'ours noir américain et l'ours brun.

Tout d'abord, ils ont cherché à déterminer si les états de la myosine, et leurs taux de consommation d'ATP respectifs, étaient différents entre les périodes actives et l'hibernation. Ils ont examiné des fibres musculaires prélevées chez les deux espèces d'ours pendant leur phase active d'été (SA), et leur période d'hibernation hivernale.

Ils n'ont trouvé aucune différence dans la proportion de myosine dans les états DRX ou SRX entre les deux phases. Pour mesurer le taux de consommation d'ATP par la myosine, ils ont utilisé un test spécialisé appelé l'essai de poursuite Mant-ATP. Cela a révélé qu'il n'y avait également aucun changement dans les taux de consommation d'énergie de la myosine. Cela pourrait être pour éviter le début d'un gaspillage musculaire significatif chez les ours pendant l'hibernation.

L'équipe a également effectué l'essai de poursuite Mant-ATP sur des échantillons prélevés chez les petits mammifères pendant le SA, l'IBA et la torpeur. Tout comme chez les grands hibernants, ils n'ont observé aucune différence dans le pourcentage de têtes de myosine dans la formation SRX ou DRX entre les trois phases. Cependant, ils ont découvert que le temps de rotation de l'ATP des molécules de myosine dans les deux formations était plus faible en IBA et en torpeur par rapport à la phase SA, entraînant une augmentation inattendue globale de la consommation d'ATP.

Comme les petits mammifères subissent une chute plus significative de leur température corporelle pendant l'hibernation que les grands mammifères, l'équipe a testé si cette augmentation inattendue de la consommation d'ATP s'est également produite à une température plus basse. Ils ont répété l'essai de poursuite Mant-ATP à 8° C, par rapport à la température ambiante de laboratoire de 20° C précédemment utilisée. Abaisser la température a diminué les temps de cycle d'ATP liés aux états DRX et SRX en SA et en IBA, entraînant une augmentation de la consommation d'ATP.

Metabolic organs, such as skeletal muscle, are well known to increase core body temperature in response to significant cold exposure, either by inducing shivering or through non-shivering thermogenesis. Cold exposure caused an increase in ATP consumption by myosin in samples obtained during SA and IBA, suggesting that myosin may contribute to non-shivering thermogenesis in small hibernators.

The team did not observe cold-induced changes in myosin energy consumption in samples obtained during torpor. They suggest that this is likely a protective mechanism to maintain the low core body temperature, and wider metabolic shutdown, seen during torpor.

Finally, the researchers wanted to understand the changes that occur at the protein level during the different hibernating phases. They assessed whether hibernation affects the structure of two myosin proteins from the thirteen-lined ground squirrel, Myh7 and Myh2. Although they did not observe any hibernation-related changes in the structure of Myh7, they discovered that Myh2 underwent significant phosphorylation—a process crucial for energy storage—during torpor, compared to SA and IBA.

They also analyzed the structure of the two proteins in the brown bear, finding no structural differences between SA and hibernation. They therefore conclude that Myh2 hyper-phosphorylation is specifically associated with torpor, rather than hibernation in general, and propose that this serves to increase myosin stability in small mammals. This may act as a potential molecular mechanism to mitigate myosin-associated increases in skeletal muscle expenditure in response to cold exposure during periods of torpor.

eLife's editors note that some areas of the study warrant further study. Namely, the muscle samples were taken exclusively from the legs of the animals studied. Given the core body and limbs have different temperatures, investigating muscle samples from other areas of the body would further validate the team's findings.

'Altogether, our findings suggest that ATP turnover adaptations in DRX and SRX myosin states occur in small mammals like the thirteen-lined ground squirrel during hibernation in cold environments. In contrast, larger mammals like the American black bear show no such changes, likely due to their stable body temperature during hibernation,' concludes senior author Julien Ochala, Associate Professor at the Department of Biomedical Sciences, University of Copenhagen. 'Our results also suggest that myosin may act as a contributor to skeletal muscle non-shivering thermogenesis during hibernation.'

Provided by eLife