Un importante descubrimiento abre nuevas posibilidades para los medicamentos dirigidos a canales iónicos.

Los investigadores han hecho un descubrimiento innovador al encontrar aberturas laterales en los canales iónicos BK. Este hallazgo puede ofrecer un nuevo enfoque para la creación de fármacos especializados que se dirijan a estos canales, ofreciendo una solución a una dificultad importante en el desarrollo de fármacos con canales iónicos.

Los canales iónicos desempeñan un papel vital en la salud y la enfermedad y, como tales, son objetivos cruciales para el desarrollo de fármacos. Sin embargo, apuntar selectivamente a canales iónicos específicos siempre ha sido un gran desafío. Ahora, investigadores de Weill Cornell Medicine y la Universidad RMIT en Australia han descubierto aberturas laterales únicas en los canales BK, un tipo de canal iónico. Proponen que estas aberturas podrían proporcionar una forma para que las moléculas de fármacos accedan selectivamente a los canales. Los hallazgos de los investigadores, publicados en un artículo reciente de Nature Chemical Biology, podrían conducir a la creación de nuevos fármacos dirigidos al canal BK para tratar una variedad de enfermedades.

Los canales iónicos son túneles incrustados en las membranas celulares que regulan el flujo de moléculas cargadas dentro y fuera de las células, lo cual es fundamental para muchos procesos biológicos. Por ejemplo, los canales BK facilitan el flujo de iones de potasio y las mutaciones heredadas en estos canales se han asociado con problemas en múltiples sistemas de órganos.

Dr. Crina Nimigean, profesora de fisiología y biofísica en anestesiología en Weill Cornell Medicine y coautora principal del estudio, dijo: "El descubrimiento de una ubicación donde las moléculas pequeñas pueden acceder selectivamente a este tipo esencial de canal iónico es un avance emocionante".

El otro coautor principal del estudio es el Dr. Toby Allen, profesor de la Universidad RMIT en Melbourne, Australia. El primer autor del artículo, el Dr. Chen Fan, fue investigador asociado postdoctoral en el Laboratorio Nimigean del Departamento de Anestesiología durante el estudio.

Dr. Nimigean y su equipo han estado estudiando la estructura y función de los canales BK, utilizando métodos directos y experimentos con una versión bacteriana más fácil de estudiar llamada MthK. En particular, observaron que una familia de compuestos bloqueadores de MthK y BK puede acceder y bloquear eficazmente el canal de MthK, incluso cuando las imágenes muestran que la entrada al canal está completamente cerrada.

Para desentrañar este misterio, el equipo utilizó métodos de imágenes estructurales, realizó experimentos con MthK normal y mutado y empleó modelos por computadora de las interacciones entre los compuestos bloqueadores de canales y el canal iónico de MthK en el laboratorio del Dr. El laboratorio de Allen.

Los investigadores descubrieron que cuando MthK está en estado cerrado, se desarrollan grandes aberturas laterales a través de las cuales los compuestos bloqueadores de MthK pueden acceder al poro conductor de iones. Esto requiere que los compuestos bloqueadores de MthK recorran una corta distancia hacia el interior de la membrana antes de llegar a ella. El equipo también identificó aberturas laterales similares, o "fenestraciones", en los canales BK.

Los científicos creen que los medicamentos que bloquean o activan los canales BK podrían ser beneficiosos para tratar trastornos como la epilepsia y la hipertensión. Hasta el momento, no existe ningún fármaco modulador selectivo del canal BK, en parte debido a la falta de comprensión de cómo los cambios en la estructura del canal BK afectan la función. Otro problema es que los fármacos que afectan a los canales BK pueden cruzarse con otros canales iónicos porque normalmente apuntan a la entrada al conducto o "poro" conductor de potasio, que es similar a los poros de otros tipos de canales iónicos. Estas interacciones no selectivas podrían causar graves problemas en el organismo.

"Estas fenestraciones son exclusivas de los canales de tipo BK, lo que implica que futuros fármacos dirigidos a estos sitios podrían funcionar como bloqueadores o activadores selectivos de los canales de BK", dijo el Dr. Nimigiano.

Dr. Nimigean y su equipo tienen planes de realizar más experimentos con los canales BK, con el objetivo de utilizar sus hallazgos para descubrir compuestos moduladores selectivos de los canales BK que podrían convertirse en fármacos.

Los hallazgos se detallan en el estudio titulado “Bloqueo de los canales de potasio activados por calcio a través de fenestraciones orientadas a la membrana”, escrito por Chen Fan, Emelie Flood, Nattakan Sukomon, Shubhangi Agarwal, Toby W. Allen y Crina M. Nimigean, que se publicó el 31 Agosto de 2023, en Nature Chemical Biology.