Durchbruch bei der Entdeckung eröffnet neue Möglichkeiten für ionenkanal-zielgerichtete Medikamente.

Eine wegweisende Entdeckung von Seiteneingängen in BK-Ionenkanälen durch Forscher bietet einen neuen Weg zur Entwicklung selektiver Medikamente zur gezielten Bekämpfung dieser Kanäle und stellt damit eine bedeutende Herausforderung in der Entwicklung von Ionenkanalmedikamenten dar.

Ionenkanäle spielen eine entscheidende Rolle in Gesundheit und Krankheit und sind daher bedeutende Ziele für die Medikamentenentwicklung. Die gezielte Ansprache spezifischer Ionenkanäle bleibt jedoch eine große Herausforderung. Forscher der Weill Cornell Medicine und der RMIT University in Australien haben einzigartige Seiteneingänge in BK-Kanälen, einer Art von Ionenkanal, entdeckt. Diese Öffnungen ermöglichen möglicherweise den selektiven Zugang von Medikamentenmolekülen zu den Kanälen. Diese Entdeckung, die in einem kürzlich in der Zeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlichten Artikel ausführlich beschrieben wurde, könnte zur Entwicklung neuer Medikamente führen, die auf den BK-Kanal zur Behandlung verschiedener Krankheiten abzielen.

Ionenkanäle sind tunnelartige Strukturen, die in Zellmembranen eingebettet sind und den Fluss geladener Moleküle in oder aus Zellen kontrollieren, was für viele biologische Prozesse erforderlich ist. BK-Kanäle leiten beispielsweise den Fluss von Kaliumionen, und erbliche Mutationen in diesen Kanälen wurden mit Problemen in mehreren Organsystemen in Verbindung gebracht.

"Die Entdeckung einer Stelle, an der kleine Moleküle selektiven Zugang zu diesem wichtigen Ionenkanaltyp haben können, ist eine aufregende Entwicklung", sagte Studien-Mitautor Dr. Crina Nimigean, Professorin für Physiologie und Biophysik in der Anästhesiologie an der Weill Cornell Medicine.

Der andere Studien-Mitautor ist Dr. Toby Allen, Professor an der RMIT University in Melbourne, Australien. Der Erstautor Dr. Chen Fan war während der Studie ein Postdoktorand am Nimigean-Labor im Fachbereich Anästhesiologie.

Dr. Nimigean und ihr Team haben die Struktur und Funktion von BK-Kanälen sowohl direkt als auch mit Experimenten an einer bakteriellen Version namens MthK untersucht, die im Labor leichter zu untersuchen ist. Kürzlich stellten sie fest, dass eine Familie von MthK- und BK-blockierenden Verbindungen - die sich nicht als Medikamente eignen, aber als Laborwerkzeuge nützlich sind - den MthK-Kanal oder die "Pore" effektiv blockieren können, auch wenn die strukturelle Bildgebung zeigt, dass der Zugang zur Pore vollständig geschlossen ist.

"Da diese Verbindungen in diesem geschlossenen Zustand keinen direkten Zugang zur Pore hätten, fragten wir uns, wie sie eindringen können", sagte Dr. Nimigean.

Um dieses Rätsel zu lösen, wandten sich die Forscher strukturellen Bildgebungsmethoden, Experimenten mit normalen und mutierten MthK-Kanälen und in Dr. Allens Labor computergestützten Modellierungen der Wechselwirkungen zwischen den kanalblockierenden Verbindungen und dem MthK-Ionenkanal zu.

Sie entdeckten, dass sich bei geschlossenem Zustand des MthK-Kanals auf der Seite der Struktur große Öffnungen entwickeln, durch die die MthK-blockierenden Verbindungen auf die ionenleitende Pore zugreifen können. Diese Öffnungen befinden sich in der Zellmembran, sodass die MthK-blockierenden Verbindungen zuerst eine kurze Strecke in die Membran zurücklegen müssen, um sie zu erreichen.

Die Forscher beobachteten auch anhand vorhandener struktureller Daten, dass ähnliche Seiteneingänge oder "Fensteröffnungen" wie bei den MthK-Kanälen auch bei BK-Kanälen vorhanden sind.

Wissenschaftler glauben, dass BK-blockierende oder -aktivierende Medikamente zur Behandlung von Störungen wie Epilepsie und Hypertonie beitragen könnten. Es gibt jedoch noch kein selektives BK-Kanal-modulierendes Medikament, unter anderem weil wenig darüber bekannt ist, wie Veränderungen in der Struktur des BK-Kanals mit der Funktion des Kanals zusammenhängen. Ein weiteres Problem ist, dass Medikamente, die auf BK-Kanäle einwirken, auch mit anderen Ionenkanälen interagieren, da sie normalerweise den Eingang zu der kaliumleitenden Rutsche oder "Pore" anvisieren, die sich nicht wesentlich von den Poren anderer Ionenkanaltypen unterscheidet. Solche unselektiven Interaktionen könnten im Körper Chaos verursachen.

"Diese Fensteröffnungen sind einzigartig für BK-Kanäle, was darauf hindeutet, dass zukünftige Medikamente, die diese Stellen ansprechen, als selektive BK-Kanalblocker oder -aktivatoren wirken könnten", sagt Dr. Nimigean.

Sie und ihr Team planen Folgeexperimente an BK-Kanälen und hoffen, ihre Ergebnisse zu nutzen, um selektive BK-Kanal-modulierende Verbindungen zu entdecken, die zu Medikamenten entwickelt werden könnten.

Referenz: "Calcium-gated potassium channel blockade via membrane-facing fenestrations" von Chen Fan, Emelie Flood, Nattakan Sukomon, Shubhangi Agarwal, Toby W. Allen und Crina M. Nimigean, 31. August 2023, Nature Chemical Biology. DOI: 10.1038/s41589-023-01406-2