Scoperta rivoluzionaria apre nuove possibilità per i farmaci che mirano ai canali ionici

I ricercatori hanno fatto una scoperta innovativa, trovando aperture laterali nei canali ionici BK. Questa scoperta potrebbe offrire un nuovo approccio alla creazione di farmaci specializzati per colpire questi canali, offrendo una soluzione a una significativa difficoltà nello sviluppo di farmaci per canali ionici.

I canali ionici svolgono un ruolo vitale nella salute e nelle malattie e, come tali, sono obiettivi cruciali per lo sviluppo di farmaci. Il targeting selettivo di specifici canali ionici, tuttavia, è sempre stato una sfida importante. Ora, i ricercatori della Weill Cornell Medicine e della RMIT University in Australia hanno scoperto aperture laterali uniche nei canali BK, un tipo di canale ionico. Propongono che queste aperture potrebbero fornire alle molecole dei farmaci un modo per accedere selettivamente ai canali. Le scoperte dei ricercatori, pubblicate in un recente articolo di Nature Chemical Biology, potrebbero portare alla creazione di nuovi farmaci mirati al canale BK per trattare una varietà di malattie.

I canali ionici sono tunnel incorporati nelle membrane cellulari che regolano il flusso di molecole cariche dentro e fuori le cellule, che è fondamentale per molti processi biologici. Ad esempio, i canali BK facilitano il flusso degli ioni potassio e le mutazioni ereditarie in questi canali sono state associate a problemi in più sistemi di organi.

Dott. Crina Nimigean, professoressa di fisiologia e biofisica in anestesiologia presso la Weill Cornell Medicine e co-autrice senior dello studio, ha dichiarato: "La scoperta di un luogo in cui piccole molecole possono accedere selettivamente a questo tipo essenziale di canale ionico è un progresso entusiasmante".

L’altro co-autore senior dello studio è il Dr. Toby Allen, professore alla RMIT University di Melbourne, Australia. Il primo autore del documento, il Dr. Chen Fan, era un ricercatore associato post-dottorato presso il Nimigean Lab del Dipartimento di Anestesiologia durante lo studio.

Dott. Nimigean e il suo team hanno studiato la struttura e la funzione dei canali BK, utilizzando sia metodi diretti che esperimenti su una versione batterica più facile da studiare chiamata MthK. In particolare, hanno osservato che una famiglia di composti che bloccano MthK e BK possono accedere e bloccare efficacemente il canale MthK, anche quando l'imaging mostra che l'ingresso al canale è completamente chiuso.

Per svelare questo mistero, il team ha utilizzato metodi di imaging strutturale, ha eseguito esperimenti con MthK normale e mutato e ha impiegato la modellazione computerizzata delle interazioni tra i composti che bloccano i canali e il canale ionico MthK nell'esperimento del Dr. Il laboratorio di Allen.

I ricercatori hanno scoperto che quando MthK è in uno stato chiuso, si sviluppano grandi aperture laterali attraverso le quali i composti che bloccano MthK possono accedere al poro che conduce gli ioni. Ciò richiede che i composti bloccanti MthK percorrano una breve distanza nella membrana prima di raggiungerli. Il team ha anche identificato aperture laterali simili, o “fenestrazioni”, nei canali BK.

Gli scienziati ritengono che i farmaci che bloccano o attivano i canali BK potrebbero essere utili per il trattamento di disturbi come l’epilessia e l’ipertensione. Finora non esiste alcun farmaco modulatore selettivo dei canali BK, in parte a causa della mancata comprensione di come i cambiamenti nella struttura dei canali BK influenzino la funzione. Un altro problema è che i farmaci che agiscono sui canali BK possono intersecarsi con altri canali ionici perché in genere prendono di mira l'ingresso dello scivolo di conduzione del potassio o "poro", che è simile ai pori di altri tipi di canali ionici. Tali interazioni non selettive potrebbero causare ampi problemi al corpo.

"Queste fenestrazioni sono uniche per i canali di tipo BK, il che implica che i futuri farmaci mirati a questi siti potrebbero funzionare come bloccanti o attivatori selettivi dei canali BK", ha affermato il Dott. Nimigeo.

Dott. Nimigean e il suo team hanno in programma ulteriori esperimenti sui canali BK, con l'obiettivo di utilizzare i loro risultati per scoprire composti selettivi modulanti i canali BK che potrebbero potenzialmente essere sviluppati in farmaci.

I risultati sono dettagliati nello studio intitolato “Calcium-gate potassio channel blockade via membrane-facing fenestrations” scritto da Chen Fan, Emelie Flood, Nattakan Sukomon, Shubhangi Agarwal, Toby W. Allen e Crina M. Nimigean, pubblicato il 31 Agosto 2023, in Nature Chemical Biology.