Nouvelle découverte révolutionnaire ouvre de nouvelles possibilités pour les médicaments ciblant les canaux ioniques.

Les chercheurs ont fait une découverte innovante en trouvant des ouvertures latérales dans les canaux ioniques BK. Cette découverte pourrait offrir une nouvelle approche pour créer des médicaments spécialisés ciblant ces canaux, offrant ainsi une solution à une difficulté importante dans le développement de médicaments à base de canaux ioniques.

Les canaux ioniques jouent un rôle essentiel dans la santé et la maladie et, à ce titre, constituent des cibles cruciales pour le développement de médicaments. Cependant, le ciblage sélectif de canaux ioniques spécifiques a toujours été un défi majeur. Aujourd’hui, des chercheurs de Weill Cornell Medicine et de l’Université RMIT en Australie ont découvert des ouvertures latérales uniques dans les canaux BK, un type de canal ionique. Ils proposent que ces ouvertures pourraient permettre aux molécules médicamenteuses d’accéder de manière sélective aux canaux. Les découvertes des chercheurs, publiées dans un récent article de Nature Chemical Biology, pourraient conduire à la création de nouveaux médicaments ciblant le canal BK pour traiter diverses maladies.

Les canaux ioniques sont des tunnels intégrés dans les membranes cellulaires qui régulent le flux de molécules chargées entrant et sortant des cellules, ce qui est essentiel pour de nombreux processus biologiques. Par exemple, les canaux BK facilitent le flux d’ions potassium et les mutations héréditaires de ces canaux ont été associées à des problèmes dans plusieurs systèmes organiques.

Dr. Crina Nimigean, professeur de physiologie et de biophysique en anesthésiologie à Weill Cornell Medicine et co-auteur principal de l'étude, a déclaré : « La découverte d'un emplacement où les petites molécules peuvent accéder sélectivement à ce type essentiel de canal ionique est une avancée passionnante. »

L'autre co-auteur principal de l'étude est le Dr. Toby Allen, professeur à l'Université RMIT de Melbourne, en Australie. Le premier auteur du journal, le Dr. Chen Fan, était associé de recherche postdoctoral au laboratoire Nimigean du département d'anesthésiologie pendant l'étude.

Dr. Nimigean et son équipe ont étudié la structure et la fonction des canaux BK, en utilisant à la fois des méthodes directes et des expériences sur une version bactérienne plus facile à étudier appelée MthK. Ils ont notamment observé qu’une famille de composés bloquant MthK et BK peuvent accéder au canal MthK et le bloquer efficacement, même lorsque l’imagerie montre que l’entrée du canal est complètement fermée.

Pour percer ce mystère, l'équipe a utilisé des méthodes d'imagerie structurelle, réalisé des expériences avec du MthK normal et muté, et utilisé une modélisation informatique des interactions entre les composés bloquant les canaux et le canal ionique MthK chez le Dr. Le laboratoire d'Allen.

Les chercheurs ont découvert que lorsque MthK est dans un état fermé, de grandes ouvertures latérales se développent à travers lesquelles les composés bloquant MthK peuvent accéder au pore conducteur d'ions. Cela nécessite que les composés bloquant MthK parcourent une courte distance dans la membrane avant de les atteindre. L'équipe a également identifié des ouvertures latérales similaires, ou « fenestrations », dans les canaux BK.

Les scientifiques pensent que les médicaments qui bloquent ou activent les canaux BK pourraient être bénéfiques pour traiter des troubles comme l’épilepsie et l’hypertension. À l’heure actuelle, il n’existe aucun médicament modulateur sélectif du canal BK, en partie à cause d’un manque de compréhension de la façon dont les changements dans la structure du canal BK affectent la fonction. Un autre problème est que les médicaments affectant les canaux BK peuvent croiser d’autres canaux ioniques car ils ciblent généralement l’entrée de la goulotte conductrice de potassium ou « pore », qui est similaire aux pores d’autres types de canaux ioniques. De telles interactions non sélectives pourraient causer d’importants problèmes dans l’organisme.

"Ces fenestrations sont uniques aux canaux de type BK, ce qui implique que les futurs médicaments ciblant ces sites pourraient fonctionner comme des bloqueurs ou activateurs sélectifs des canaux BK", a déclaré le Dr. Nimigeen.

Dr. Nimigean et son équipe prévoient de mener d'autres expériences sur les canaux BK, dans le but d'utiliser leurs résultats pour découvrir des composés sélectifs modulant les canaux BK qui pourraient potentiellement être transformés en médicaments.

Les résultats sont détaillés dans l'étude intitulée « Blocage des canaux potassiques calciques via des fenestrations membranaires » rédigée par Chen Fan, Emelie Flood, Nattakan Sukomon, Shubhangi Agarwal, Toby W. Allen et Crina M. Nimigean, publiée le 31 Août 2023, dans Nature Chemical Biology.