Clearing Out the Trash - Stammzellen kämpfen gegen das Altern

Stammzellen entsorgen den Müll. Diese Illustration stammt von Emma Vidal von DrawImpacts. Credit: Emma Vidal

Wissenschaftler an der UC San Diego haben entdeckt, dass die einzigartige Methode von Stammzellen, fehlgefaltete Proteine zu beseitigen, der Schlüssel zur Erhaltung langfristiger Gesundheit und Vermeidung von Krankheiten sein könnte.

Stammzellen werden immer mehr zu einem Schlüsselspieler in der Suche nach dem Jungbrunnen. Studien suggerieren zunehmend, dass die Erhaltung der Fitness von Stammzellen zu einer längeren Gesundheitsdauer führt, und neue Forschungsergebnisse heben die Bedeutung einer sauberen und ordentlichen Aufbewahrung von Stammzellen hervor.

Gemäß einer kürzlich im Journal Cell Stem Cell veröffentlichten Studie haben Wissenschaftler der University of California San Diego School of Medicine entdeckt, dass blutbildende Stammzellen eine überraschende Technik verwenden, um ihre fehlgefalteten Proteine loszuwerden. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Prozess mit dem Alter abnimmt und glauben, dass eine Verbesserung dieser spezialisierten Müllentsorgung dazu beitragen könnte, altersbedingte Krankheiten abzuwehren.

Die Studie konzentrierte sich auf hämatopoetische Stammzellen (HSCs), die Zellen in unserem Knochenmark, die während unseres gesamten Lebens neue Blut- und Immunzellen produzieren. Wenn ihre Funktion geschwächt oder verloren ist, kann dies zu Blut- und Immunstörungen wie Anämie, Blutgerinnung und Krebs führen.

UC San Diego Forscher Robert Signer, Ph.D., beschreibt, wie Stammzellen zum Altern und zu altersbedingten Krankheiten beitragen. Credit: UC San Diego Health Sciences

„Stammzellen sind auf lange Sicht dabei“, sagte der leitende Autor der Studie, Robert Signer, Ph.D., außerordentlicher Professor an der UC San Diego School of Medicine. „Aufgrund ihres Bedarfs an Langlebigkeit müssen sie anders beschaltet sein als alle kurzlebigen Zellen im Körper.“

Ein Schlüssel zur Erhaltung glücklicher Stammzellen ist die Aufrechterhaltung der Protein-Homöostase. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Stammzellen, einschließlich HSCs, Proteine viel langsamer synthetisieren als andere Zelltypen und Qualität über Quantität priorisieren. Dies hilft ihnen, weniger Fehler im Prozess zu machen, da fehlgefaltete Proteine toxisch für Zellen werden können, wenn sie sich ansammeln dürfen.

Trotzdem ist es unvermeidlich, dass einige Fehler oder Proteinschäden auftreten, und so begann das Forscherteam, zu verstehen, wie Stammzellen sicherstellen, dass diese Proteine ordnungsgemäß entsorgt werden.

In den meisten Zellen werden beschädigte oder fehlgefaltete Proteine einzeln gekennzeichnet und entsorgt. Ein mobiler Proteinzersetzungsmechanismus namens Proteasom findet dann die markierten Proteine und zerbricht sie in ihre ursprünglichen Aminosäurebestandteile. Aber in der neuen Studie fanden die Forscher heraus, dass die Proteasom-Aktivität besonders niedrig bei HSCs war. Das ließ das Team verwirrt zurück: Wenn es so wichtig für Stammzellen ist, beschädigte Proteine loszuwerden, warum ist das Proteasom dann weniger aktiv?

UC San Diego Wissenschaftler haben festgestellt, dass fehlgefaltete Proteine aggregiert und in einem Bereich (grün) innerhalb von Stammzellen eingesperrt werden, bevor sie entsorgt werden. Credit: UC San Diego Health Sciences

Durch eine Reihe von Folgeexperimenten entdeckte das Team, dass HSCs ein völlig anderes System verwenden. Hier werden beschädigte und fehlgefaltete Proteine gesammelt und in Cluster namens Aggregosome transportiert. Sobald sie an einem Ort eingesammelt sind, können sie vom Lysosom (einem Zellorganell mit Verdauungsenzymen) in einem Prozess namens Aggrephagy gemeinsam zerstört werden.

„Was hier sehr ungewöhnlich ist, ist, dass man dachte, dass dieser Weg nur als eine extrem Stressreaktion ausgelöst würde, aber er ist tatsächlich der normale Physiologische Weg, den Stammzellen verwenden“, sagte Signer. „Dies unterstreicht, wie kritisch es für Stammzellen ist, Stress zu vermeiden, damit sie ihre Gesundheit und Langlebigkeit bewahren können.“

Warum also dieses andere System? Ein Hauptvorteil der Proteasom-Methode besteht darin, dass es Proteine unmittelbar zerlegt und Aminosäuren produziert, die die Zelle wiederverwenden kann, um neue Proteine aufzubauen. Aber Stammzellen sind weniger daran interessiert, neue Proteine aufzubauen. Daher schlagen die Autoren vor, dass Stammzellen durch die Lagerung einer Sammlung beschädigter Proteine an einem Ort möglicherweise ihre eigenen Rohstoffe horten, die zu einem späteren Zeitpunkt tatsächlich benötigt werden, z. B. nach einer Verletzung oder wenn es Zeit ist, zu regenerieren.

„Der Körper kann wirklich nicht das Risiko eingehen, seine Stammzellen zu verlieren, und die Lagerung dieser Rohmaterialien schützt sie mehr vor Regentagen“, sagte Signer. „Stammzellen sind Marathonläufer, aber sie müssen auch Weltklasse-Sprinter sein, wenn es die Umstände erfordern.“

Als die Forscher den Aggrephagy-Weg genetisch deaktivierten, begannen die Stammzellen aggregierte Proteine anzusammeln, was ihre Fitness, Langlebigkeit und regenerative Aktivität beeinträchtigte.

Das Team entdeckte dann, dass fast alle jungen Stammzellen Aggresome hatten, aber zu einem bestimmten Zeitpunkt im Alter fast vollständig verschwunden waren. Die Autoren schlagen vor, dass die Unfähigkeit von Stammzellen, fehlgefaltete Proteine effizient während des Alterns zu zerstören, wahrscheinlich ein wesentlicher Faktor für ihre abnehmende Funktion und die damit verbundenen altersbedingten Störungen ist.

“Our hope is that if we can improve stem cells’ ability to maintain the aggrephagy pathway, we will preserve better stem cell fitness during aging and mitigate blood and immune disorders,” said Signer.

The authors suspect that other types of stem cells and long-lived cells like neurons have a similar requirement for strict regulation of protein homeostasis, suggesting therapeutics to boost this pathway may be beneficial across multiple organs and pathologies.