Il nuovo pangenoma umano potrebbe aiutare a svelare la biologia di tutti.

Più di 20 anni dopo che le persone hanno dato un'occhiata alla prima bozza del genoma umano, il nostro libro di istruzioni genetico, i ricercatori hanno sbloccato il livello successivo: il pangenoma umano.

In quattro studi pubblicati il 10 maggio su Nature, i ricercatori descrivono il risultato, come il pangenoma è stato costruito e alcune delle nuove conoscenze di biologia che gli scienziati stanno apprendendo.

Il libro di riferimento più completo, che include quasi tutto il DNA di 47 persone, permetterà ai ricercatori di esplorare tipi di variazioni che non erano mai stati esaminati prima, come grandi tratti di DNA duplicato, perso o riarrangiato. Questo lavoro potrebbe rivelare maggiori dettagli sulle basi genetiche delle malattie cardiache, della schizofrenia e di varie altre malattie e disturbi.

Il pangenoma aggiunge 119 milioni di basi di DNA, le unità portanti informazioni del DNA, non presenti nel genoma umano esistente, chiamato genoma di riferimento. Gran parte di quel DNA si trova in parti del genoma mai esplorate prima che contengono molteplici copie di geni duplicati da copie originali altrove nel DNA.

Queste parti duplicate stanno cambiando più rapidamente rispetto alle porzioni non duplicate del genoma, sostiene Evan Eichler, un genetista umano dell'Università di Washington a Seattle e uno dei leader del consorzio di riferimento del pangenoma umano. Inoltre, quando Eichler e i colleghi hanno esaminato i tipi di varianti che si manifestano in queste regioni duplicate, hanno scoperto "un segnale molto forte che le mutazioni che si verificano sono fondamentalmente diverse da quelle del resto del genoma," afferma.

Alcune di queste regioni duplicate includono quelle implicate nel cervello grande degli esseri umani rispetto ad altre specie e in altri tratti che distinguono gli esseri umani dagli altri primati. Altre sono state implicate in certi tratti o malattie.

Al contrario, un altro studio ha scoperto che i bracci molto corti di alcune cromosomi, tra cui 13, 14 e 21, stanno diventando sempre più simili l'uno all'altro mentre scambiano DNA. Questi brevi bracci sono importanti perché contengono geni per la produzione di RNA ribosomiale, che servono come impalcature per i ribosomi, la macchina responsabile della produzione di ogni proteina del corpo.

Ma forse il maggior risultato del progetto del pangenoma è che sta finalmente dando ai ricercatori una visione più completa di tutto lo spettro della diversità genetica umana.

Il genoma di riferimento umano di circa due decenni deriva principalmente da un uomo, ma è un patchwork di DNA di più di 60 persone (SN: 3/4/21). È stato riassemblato e aggiunto negli anni, ma ha ancora delle lacune.

L'anno scorso è stato annunciato il primo genoma umano completamente completo (SN: 3/31/22). Quel genoma contiene tutto il DNA dalla punta alla punta, o dal telomero al telomero, di ogni cromosoma umano. Eccetto che quel genoma non proveniva da una persona. Proveniva da un tipo di tumore noto come mole idatiforme. Questi tumori insoliti si verificano quando uno spermatozoo umano feconda un uovo vuoto e i cromosomi del padre vengono duplicati.

Le informazioni genetiche da tali tumori rappresentano "neanche un individuo. È da metà di un individuo", afferma il genetista umano Timothy O'Connor della Scuola di Medicina dell'Università del Maryland di Baltimora, non coinvolto in entrambi i progetti.

La nuova bozza di pangenoma proviene da persone reali e contiene il DNA quasi completo di 47 individui anonimi provenienti da diverse parti del mondo. Quella diversità è importante "perché ci aiuta a capire noi stessi come singola specie umana, come singola razza umana", afferma O'Connor.

La ricerca genetica passata è stata criticata per avere fatto troppo affidamento sul DNA delle persone di origine europea. Studiare solo una popolazione di persone potrebbe significare perdere le varianti genetiche che sono emerse in popolazioni specifiche, dice O'Connor. "Avere un riferimento del pangenoma ci consente di valutare quella variazione specifica della popolazione in modo molto più dettagliato. E speriamo che ciò porti a una maggior comprensione della biologia di tutti."

Anche se il pangenoma è un grande primo passo per rappresentare meglio tutta la diversità genetica umana, O'Connor dice che "manca comunque a gruppi chiave del mondo. Sottorappresentando ancora gli Latino-Americani e i Nativi Americani, e ... non c'è nessuno incluso dall'Oceania ... C'è ancora molta più varietà che deve essere aggiunta al pangenoma per essere veramente rappresentativa di tutti."  

La diversità aggiuntiva sta arrivando, ha affermato la genetista umana Karen Miga dell'Università della California, Santa Cruz, durante una conferenza stampa del 9 maggio. Il consorzio prevede di completare un totale di 350 genomi, inclusi questi 47, entro metà del 2024. La prima fase del progetto mirava a sviluppare la tecnologia per costruire il pangenoma.

Now, the consortium is in talks with Indigenous groups and scientists from around the world about “trying to develop a shared framework, so that it’s not the U.S. trying to set the table. It’s really providing a table and inviting other stakeholders who see the value in creating this type of reference resource to join us,” said Miga, who helped lead the pangenome project.

Having a more complete understanding of human genetic diversity could help researchers begin to unravel the genetic underpinnings of various diseases and disorders.

What’s more, new DNA deciphering technologies have allowed pangenome researchers to examine types of genetic variants that have been difficult to study before.

In particular, duplicated regions of the genome were hard to study because researchers previously could read only short pieces of DNA. There was no way to tell where in the vast puzzle of the human genome those nearly identical pieces fit. Newer “long-read” DNA deciphering, or sequencing, technology makes it possible to read stretches of DNA many thousands of bases long (SN: 2/22/21).

Being able to assess where some people have extra DNA and others are missing DNA, called structural variants, adds a more nuanced view of human genetics, O’Connor says, revealing more of its complexity (SN: 4/10/09).

For instance, researchers used the pangenome map to trace how chromosomes fold up so that different parts are touching each other. Scientists could see some folds and chemical marks in structural variants that may affect how genes are turned on and off. That could affect traits or health. Eichler’s group also mapped one version of a gene that has converted another copy into its own image. These gene conversions were surprisingly common with each person having, on average, more than 2,000 instances of them.   

With this more nuanced and complex view of human genetics comes a promise for improved genetics-based medicine. But it may take a while before the pangenome makes a difference in medical clinics, Eichler says.

Researchers hope the pangenome will help them more easily diagnose the genetic changes that contribute to rare diseases and find treatments for common disorders, he says. Once that happens, clinicians may start incorporating data from the pangenome in their practices.