Das neue menschliche Pangenom könnte dazu beitragen, die Biologie von jedem zu enthüllen.

Mehr als 20 Jahre nachdem wir einen Blick auf den ersten Entwurf des menschlichen Genoms, unser genetisches Lehrbuch, geworfen haben, haben Forscher das nächste Level erreicht: das menschliche Pangenom.

In vier am 10. Mai in Nature veröffentlichten Studien beschreiben Forscher die Errungenschaft, wie das Pangenom aufgebaut wurde und welche neuen Biologien Wissenschaftler daraus lernen.

Das vollständigere Referenzbuch, das fast die gesamte DNA von 47 Personen enthält, wird es Forschern ermöglichen, Arten von Variationen zu untersuchen, die zuvor niemals untersucht werden konnten, wie große Stücke von duplizierter, verlorener oder umgeordneter DNA. Diese Arbeit könnte möglicherweise weitere Details über die genetischen Grundlagen von Herzkrankheiten, Schizophrenie und verschiedenen anderen Krankheiten und Störungen aufzeigen.

Das Pangenom enthält 119 Millionen DNA-Basen - die informationsübertragenden Einheiten von DNA -, die im vorhandenen menschlichen Genom, dem Referenzgenom, nicht vorhanden sind. Ein Großteil dieser DNA befindet sich in bisher unerforschten Teilen des Genoms, die mehrere Kopien von Genen enthalten, die von Originalen an anderer Stelle der DNA dupliziert wurden.

Diese duplizierten Teile ändern sich schneller als nicht duplizierte Teile des Genoms, sagt Evan Eichler, ein menschlicher Genetiker an der University of Washington in Seattle und einer der Leiter des Human Pangenome Reference Consortium. Darüber hinaus fanden Eichler und Kollegen bei der Untersuchung der Arten von Varianten, die in diesen duplizierten Regionen auftreten, "ein sehr starkes Signal, dass die Mutationen, die auftreten, grundlegend anders sind als [Mutationen im] Rest des Genoms", sagt er.

Zu diesen duplizierten Regionen gehören einige, die mit dem großen Gehirn von Menschen im Vergleich zu anderen Arten und anderen Merkmalen, die den Menschen von anderen Primaten unterscheiden, in Verbindung gebracht wurden. Andere wurden mit bestimmten Eigenschaften oder Krankheiten in Verbindung gebracht.

Umgekehrt stellte eine andere Studie fest, dass sich die sehr kurzen Arme bestimmter Chromosomen, einschließlich der Chromosomen 13, 14 und 21, beim Austausch von DNA zunehmend ähneln. Diese kurzen Arme sind wichtig, weil sie Gene zur Herstellung von ribosomalen RNAs enthalten, die als Gerüste für Ribosomen dienen, die Maschinerie, die für den Aufbau jedes Proteins im Körper verantwortlich ist.

Aber vielleicht ist die größte Errungenschaft des Pangenome-Projekts, dass es den Forschern endlich einen umfassenderen Blick auf das gesamte Spektrum der menschlichen genetischen Vielfalt gibt.

Das etwa zwei Jahrzehnte alte menschliche Referenzgenom stammt größtenteils von einem Mann, ist jedoch ein Flickenteppich aus DNA von mehr als 60 Personen (SN: 3/4/21). Es wurde im Laufe der Jahre neu zusammengenäht und ergänzt, hat aber immer noch Lücken.

Im letzten Jahr wurde das erste vollständig vollständige menschliche Genom angekündigt (SN: 3/31/22). Dieses Genom enthält alle DNA von Spitze zu Spitze oder Telomer zu Telomer von jedem menschlichen Chromosom. Außer dass es nicht von einer Person stammt. Es stammt von einem Tumor namens Hydatidiform-Mole. Diese ungewöhnlichen Tumoren entstehen, wenn eine menschliche Samenzelle, die eine leere Eizelle befruchtet, und die Chromosomen des Vaters vervielfacht werden.

Die genetischen Informationen solcher Tumoren repräsentieren "nicht einmal eine einzelne Person. Es stammt von einer halben Person", sagt der menschliche Genetiker Timothy O'Connor von der University of Maryland School of Medicine in Baltimore, der an keinem der Projekte beteiligt war.

Der neue Pangenom-Entwurf stammt von echten Menschen und enthält fast vollständige DNA von 47 anonymen Individuen aus verschiedenen Teilen der Welt. Diese Vielfalt ist wichtig "weil sie uns als eine einzige menschliche Spezies, als eine einzelne menschliche Rasse, verstehen hilft", sagt O'Connor.

Frühere Genetik-Forschung wurde dafür kritisiert, dass sie zu sehr auf DNA von Menschen europäischer Herkunft angewiesen war. Die Untersuchung nur einer Bevölkerungsgruppe kann bedeuten, dass genetische Varianten übersehen werden, die in spezifischen Bevölkerungen entstanden sind, sagt O'Connor. "Das Vorhandensein einer Pangenom-Referenz ermöglicht es uns, diese populations-spezifischen Variationen auf eine viel detailliertere Weise zu bewerten. Und hoffentlich wird das dann zu einem besseren Verständnis der Biologie jedes Menschen führen."

Der menschliche Genetiker Karen Miga von der University of California, Santa Cruz, sagte während einer Pressekonferenz am 9. Mai, dass mit diverser Gruppierung noch mehr hinzukommt. Das Konsortium plant, bis Mitte 2024 insgesamt 350 Genome abzuschließen, einschließlich dieser 47. Die erste Phase des Projekts zielte darauf ab, die Technologie zum Aufbau des Pangenoms zu entwickeln.

Now, the consortium is in talks with Indigenous groups and scientists from around the world about “trying to develop a shared framework, so that it’s not the U.S. trying to set the table. It’s really providing a table and inviting other stakeholders who see the value in creating this type of reference resource to join us,” said Miga, who helped lead the pangenome project.

Having a more complete understanding of human genetic diversity could help researchers begin to unravel the genetic underpinnings of various diseases and disorders.

What’s more, new DNA deciphering technologies have allowed pangenome researchers to examine types of genetic variants that have been difficult to study before.

In particular, duplicated regions of the genome were hard to study because researchers previously could read only short pieces of DNA. There was no way to tell where in the vast puzzle of the human genome those nearly identical pieces fit. Newer “long-read” DNA deciphering, or sequencing, technology makes it possible to read stretches of DNA many thousands of bases long (SN: 2/22/21).

Being able to assess where some people have extra DNA and others are missing DNA, called structural variants, adds a more nuanced view of human genetics, O’Connor says, revealing more of its complexity (SN: 4/10/09).

For instance, researchers used the pangenome map to trace how chromosomes fold up so that different parts are touching each other. Scientists could see some folds and chemical marks in structural variants that may affect how genes are turned on and off. That could affect traits or health. Eichler’s group also mapped one version of a gene that has converted another copy into its own image. These gene conversions were surprisingly common with each person having, on average, more than 2,000 instances of them.   

With this more nuanced and complex view of human genetics comes a promise for improved genetics-based medicine. But it may take a while before the pangenome makes a difference in medical clinics, Eichler says.

Researchers hope the pangenome will help them more easily diagnose the genetic changes that contribute to rare diseases and find treatments for common disorders, he says. Once that happens, clinicians may start incorporating data from the pangenome in their practices.