El nuevo pangenoma humano podría ayudar a desvelar la biología de cada persona.

Más de 20 años después de que la gente echara un vistazo al primer borrador del genoma humano, nuestro libro de instrucciones genéticas, los investigadores han desbloqueado el siguiente nivel: el pangenoma humano.

En cuatro estudios publicados el 10 de mayo en Nature, los investigadores describen el logro, cómo se construyó el pangenoma y parte de la nueva biología que los científicos están aprendiendo de él.

El libro de referencia más completo, que incluye casi todo el ADN de 47 personas, permitirá a los investigadores explorar tipos de variación que nunca se pudieron examinar antes, como grandes trozos de ADN duplicado, perdido o reorganizado. Ese trabajo podría revelar posiblemente más detalles sobre las bases genéticas de enfermedades cardíacas, esquizofrenia y varias otras enfermedades y trastornos.

El pangenoma agrega 119 millones de bases de ADN, las unidades que llevan información del ADN, que no están presentes en el genoma humano existente, llamado genoma de referencia. Gran parte de ese ADN está en partes del genoma nunca antes exploradas que contienen múltiples copias de genes que se duplican a partir de originales en otras partes del ADN.

Esas partes duplicadas están cambiando más rápido que las partes no duplicadas del genoma, dice Evan Eichler, genetista humano de la Universidad de Washington en Seattle y uno de los líderes del Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano. Además, cuando Eichler y sus colegas examinaron los tipos de variantes que surgen en estas regiones duplicadas, encontraron "una señal muy fuerte de que las mutaciones que están ocurriendo son fundamentalmente diferentes de [mutaciones en] el resto del genoma", dice.

Algunas de estas regiones duplicadas incluyen aquellas implicadas en los cerebros grandes de los humanos en comparación con otras especies y otros rasgos que distinguen a los humanos de otros primates. Otros se han implicado en ciertos rasgos o enfermedades.

Inversamente, otro estudio encontró que los brazos muy cortos de ciertos cromosomas, incluyendo los cromosomas 13, 14 y 21, se están pareciendo más entre sí a medida que intercambian ADN. Esos brazos cortos son importantes porque contienen genes para hacer ARN ribosomal, que sirve como andamiaje para los ribosomas, la maquinaria responsable de construir cada proteína en el cuerpo.

Pero quizás el mayor logro del proyecto del pangenoma es que finalmente está dando a los investigadores una mirada más completa al espectro completo de la diversidad genética humana.

El genoma humano de referencia de aproximadamente dos décadas proviene principalmente de un hombre, pero es un patchwork quilt de ADN de más de 60 personas (SN: 3/4/21). Ha sido vuelto a coser y agregado con el tiempo, pero todavía tiene agujeros.

El año pasado, se anunció el primer genoma humano completo (SN: 3/31/22). Ese genoma contiene todo el ADN de punta a punta, o telómero a telómero, de cada cromosoma humano. Excepto que ese genoma no era de una persona. Provenía de un tipo de tumor conocido como mola hidatidiforme. Estos tumores inusuales se producen cuando un espermatozoide humano fertiliza un óvulo vacío y se duplican los cromosomas del padre.

La información genética de tales tumores representa "ni siquiera a un individuo. Es de la mitad de un individuo", dice el genetista humano Timothy O'Connor de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland en Baltimore, que no participó en ninguno de los proyectos.

El nuevo borrador del pangenoma es de personas reales y contiene casi todo el ADN de 47 individuos anónimos de diferentes partes del mundo. Esa diversidad es importante "porque nos ayuda a entendernos a nosotros mismos como una sola especie humana, como una sola raza humana", dice O'Connor.

La investigación genética pasada ha sido criticada por depender en gran medida del ADN de personas de ascendencia europea. Estudiar solo una población de personas podría significar que se pierden variantes genéticas que han surgido en poblaciones específicas, dice O'Connor. "El tener una referencia de pangenoma nos permite evaluar esa variación específica de la población de una manera mucho más detallada. Y, con suerte, eso conducirá a una mayor comprensión de la biología de todos".

Si bien el pangenoma es un gran primer paso para representar mejor toda la diversidad genética humana, dice O'Connor, "sigue faltando grupos clave en el mundo. Todavía está subrepresentando a los latinoamericanos y los nativos americanos, y ... no hay nadie incluido de Oceanía ... Todavía hay mucha más variación que debe agregarse al pangenoma para ser realmente representativo de todos".

La diversidad adicional está llegando, dijo la genetista humana Karen Miga de la Universidad de California, Santa Cruz, durante una conferencia de prensa el 9 de mayo. El consorcio planea completar un total de 350 genomas, incluidos estos 47, para mediados de 2024. La primera fase del proyecto estaba destinada a desarrollar la tecnología para construir el pangenoma.

Now, the consortium is in talks with Indigenous groups and scientists from around the world about “trying to develop a shared framework, so that it’s not the U.S. trying to set the table. It’s really providing a table and inviting other stakeholders who see the value in creating this type of reference resource to join us,” said Miga, who helped lead the pangenome project.

Having a more complete understanding of human genetic diversity could help researchers begin to unravel the genetic underpinnings of various diseases and disorders.

What’s more, new DNA deciphering technologies have allowed pangenome researchers to examine types of genetic variants that have been difficult to study before.

In particular, duplicated regions of the genome were hard to study because researchers previously could read only short pieces of DNA. There was no way to tell where in the vast puzzle of the human genome those nearly identical pieces fit. Newer “long-read” DNA deciphering, or sequencing, technology makes it possible to read stretches of DNA many thousands of bases long (SN: 2/22/21).

Being able to assess where some people have extra DNA and others are missing DNA, called structural variants, adds a more nuanced view of human genetics, O’Connor says, revealing more of its complexity (SN: 4/10/09).

For instance, researchers used the pangenome map to trace how chromosomes fold up so that different parts are touching each other. Scientists could see some folds and chemical marks in structural variants that may affect how genes are turned on and off. That could affect traits or health. Eichler’s group also mapped one version of a gene that has converted another copy into its own image. These gene conversions were surprisingly common with each person having, on average, more than 2,000 instances of them.   

With this more nuanced and complex view of human genetics comes a promise for improved genetics-based medicine. But it may take a while before the pangenome makes a difference in medical clinics, Eichler says.

Researchers hope the pangenome will help them more easily diagnose the genetic changes that contribute to rare diseases and find treatments for common disorders, he says. Once that happens, clinicians may start incorporating data from the pangenome in their practices.