Nuovi farmaci contro l'Alzheimer stanno arrivando. Ecco ciò che devi sapere.

Un altro nuovo farmaco può temporaneamente rallentare il declino mentale causato dalla malattia di Alzheimer, dicono gli scienziati.

Il farmaco, chiamato donanemab, ha rallentato il declino cognitivo di circa il 35 percento nel corso di un anno e mezzo, secondo i dati presentati il 17 luglio alla Conferenza internazionale dell'Associazione Alzheimer ad Amsterdam e pubblicati lo stesso giorno su JAMA.

La scoperta arriva solo poche settimane dopo che l'Amministrazione per gli Alimenti e i Medicinali degli Stati Uniti ha dato piena approvazione a un altro farmaco, chiamato lecanemab (nome commerciale Leqembi), che può anch'esso rallentare la progressione della malattia. L'estate scorsa un altro farmaco simile, conosciuto come aducanumab (Aduhelm), ha ricevuto un'approvazione accelerata, anche se l'accesso ad esso è ancora molto limitato.

Questi farmaci mirano all'amiloide, una proteina appiccicosa che si accumula nei cervelli delle persone con Alzheimer. L'arrivo di questo nuovo approccio al trattamento segna un momento di svolta in quello che è stato un lungo e difficile percorso per trovare modi per rallentare la malattia.

"Penso che questo rappresenti veramente un cambiamento epocale", afferma il neurologo Jeffrey Cummings dell'Università del Nevada, Las Vegas. "È una delle rare volte in cui è lecito usare la parola 'scoperta'".

Questi sviluppi potrebbero portare un po' di speranza alle 6,7 milioni di persone di età superiore ai 65 anni negli Stati Uniti che hanno l'Alzheimer. Tuttavia, molte domande rimangono ancora aperte, incluse le persone che dovrebbero assumere i farmaci, quanto bene funzionano e come valutare i possibili benefici rispetto ai rischi, che possono essere significativi.

Una cosa è già chiara: i farmaci non sono per tutti. Comportano dei rischi e richiedono un monitoraggio attento. E anche se una persona è un buon candidato dal punto di vista medico, i costi elevati, la disponibilità limitata e gli impegnativi programmi di somministrazione potrebbero impedire un uso diffuso dei farmaci. Ecco cosa bisogna sapere su queste nuove terapie.

La parte "mab" che termina i loro nomi ingombranti - donanemab, lecanemab e aducanumab - è un indizio sul loro scopo: tutti e tre questi farmaci sono anticorpi monoclonali.

Questi anticorpi progettati su misura si ispirano agli anticorpi che il corpo produce per rilevare sostanze dannose, una parte fondamentale del sistema immunitario. Nel cervello, gli anticorpi sintetici si attaccano a parti specifiche delle placche di amiloide, un tratto distintivo dell'Alzheimer. Una volta che gli anticorpi si attaccano all'amiloide, richiamano altre cellule immunitarie per venire a portar via la spazzatura.

Questa operazione di pulizia offre benefici mentali, suggeriscono recenti studi clinici. E questa scoperta supporta l'idea che le placche di amiloide siano una parte fondamentale della malattia di Alzheimer, un'idea da tempo radicata chiamata "ipotesi dell'amiloide" (SN: 25/02/2011).

Studi clinici falliti avevano portato alcuni ricercatori ad abbandonare quell'idea. "La gente stava per rinunciare completamente all'amiloide", dice il neurologo e neuroscienziato Erik Musiek dell'Università di Washington a St. Louis. "Non penso che molte persone pensassero che rimuovere le placche fosse così importante." Ma questa nuova classe di farmaci suggerisce che le placche non siano semplici spettatori innocenti.

Al contrario, sembra che le placche danneggino effettivamente la funzione cerebrale e liberarsene aiuti, dice Musiek. "Sembra suggerire che togliere quelle placche di là sia importante."

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Nessuno di questi farmaci ferma la malattia. Ma i dati suggeriscono che possono guadagnare del tempo.

In media, le 588 persone che hanno ricevuto donanemab negli ultimi studi clinici sono rimaste più lucide per poco più di quattro mesi rispetto alle 594 persone che hanno ricevuto un placebo. Utilizzando una scala diversa per misurare i sintomi, si è stimato un tempo extra di sette mesi e mezzo grazie al farmaco, prodotto dalla casa farmaceutica Eli Lilly, con sede a Indianapolis.

I risultati degli studi su aducanumab sono più contrastanti, generando molto dibattito sull'efficacia del farmaco, prodotto da Biogen Inc., con sede a Cambridge, in Massachusetts (SN: 07/06/2021).

Per lecanemab, un farmaco prodotto da Eisai Co., con sede a Tokyo, e Biogen, le persone che hanno assunto il farmaco hanno trascorso circa cinque mesi in più in una fase più lieve della malattia prima di sviluppare sintomi più gravi rispetto alle persone che hanno assunto un placebo, corrispondente a un ritardo del 30 percento nel corso dello studio di 18 mesi. Potrebbe non sembrare molto, e per alcune persone potrebbe non valere i rischi del farmaco. Ma Aimee Pierce, una neurologa geriatrica presso l'Oregon Health & Science University di Portland, afferma che per alcune persone quel ritardo potrebbe essere particolarmente significativo.

"Alcuni dei miei pazienti stanno scrivendo memorie o libri o stanno ancora combattendo durante il loro ultimo anno di insegnamento." In queste circostanze, un rinvio di cinque mesi prima di passare a una maggiore confusione è significativo, afferma.

Fino ad ora, gli studi non sono stati rappresentativi della popolazione più ampia, coinvolgendo poche persone di origine nera o ispanica, per esempio. Ciò lascia ancora molto da imparare.

So far, the drugs are for people who are showing mild signs of Alzheimer’s disease. Scientists don’t expect the drugs to help once Alzheimer’s has progressed to more intense stages.

To be treated with the drugs, a person should have amyloid plaques in their brain. That’s confirmed with either a brain scan or a cerebrospinal fluid test that can detect amyloid. New blood tests for amyloid buildup — a less-invasive option — are also being studied (SN: 2/1/18). The recent study of donanemab also required people to have excess tau in their brains, another sign of Alzheimer’s, to qualify for the trial.

Autoimmune disorders, medical implants that preclude MRI scans that monitor brain reactions and other health issues may also stop someone from being a candidate for the drugs. People who carry APOE4, a version of a gene that ups a person’s risk of Alzheimer’s, seem to be at higher risk of harmful side effects from the drugs too.

The drugs are intravenous infusions that are given in medical centers where health care workers monitor reactions.

Aducanumab and donanemab are monthly infusions. But it’s possible that donanemab may be stopped once plaques are cleared away. In the clinical trial presented July 17, some participants were switched to a placebo once their plaques were gone. Still, the benefits lasted throughout the trial.

Lecanemab infusions happen every other week. That intense dosing schedule can be tough for patients, says Pierce, who was involved in one of the lecanemab clinical trials. And there’s no good cutoff for when to end the treatment. “As of now, it’s out there and people don’t have a stopping point,” she says.

Brain swelling and bleeding are two of the risks. In the recent trial of donanemab, three people died as a consequence of the treatment. People on the drugs ought to be monitored with brain scans that can detect possibly dangerous changes, researchers say. Those scans can identify the worrisome condition ARIA, or amyloid-related imaging abnormalities.

Overall, about a quarter of people in the clinical trials who received the drug developed the condition. In a trial of nearly 1,800 people, for instance, about 21 percent of people who received lecanemab had ARIA, while about 9 percent of people who got a placebo did. Most of those cases came with without symptoms, which can include headache, nausea, dizziness and seizures.

Scientists suspect that ARIA stems from the antibodies working well. Amyloid can be in the walls of blood vessels. Removing the amyloid may make the blood vessels less stable and more prone to break.

These drugs can also lead to infusion reactions such as changes in blood pressure, fevers and chills. Those are often temporary and manageable, Cummings says, nor are they specific to these treatments. “This is not unique at all to Alzheimer’s drugs.”

Weighing the risks and the potential benefits of taking the medications is a personal call. An 80-year-old with a list of medical problems who is generally content might have a very different calculation from a 62-year-old CEO of a company with a kid in college, Musiek says. If you are that younger person, “your appetite for risk is probably much higher,” he says.

Researchers hope that this spate of drugs may serve as a stop-off on the way to even better ones that are more effective, less risky and easier to administer.

“Hopefully once we can optimize and help whoever we can help, it will pave the way for the next set of drugs that will come out,” Musiek says. “And then maybe things will get better and better.”

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