Modelli di embrioni umani cresciuti dalle cellule staminali.

6 settembre 2023

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dal Weizmann Institute of Science

Uno studio di ricerca diretto dal Prof. Jacob Hanna al Weizmann Institute of Science ha creato modelli completi di embrioni umani a partire da cellule staminali coltivate in laboratorio, e sono riusciti a farli crescere al di fuori dell'utero fino al giorno 14. Come riportato oggi su Nature, questi modelli di embrioni sintetici avevano tutte le strutture e le componenti caratteristiche di questa fase, compresa la placenta, il sacco vitellino, il sacco corionico e altri tessuti esterni che garantiscono la crescita dinamica e adeguata dei modelli.

Le aggregazioni cellulari derivate da cellule staminali umane negli studi precedenti non potevano essere considerate modelli di embrioni umani autenticamente accurati, in quanto mancavano di quasi tutte le caratteristiche distintive di un embrione dopo l'impianto. In particolare, non contenevano diversi tipi di cellule essenziali per lo sviluppo dell'embrione, come quelle che formano la placenta e il sacco corionico. Inoltre, non avevano l'organizzazione strutturale caratteristica dell'embrione e non presentavano la capacità dinamica di progredire alla successiva fase di sviluppo.

Dati l'autentico complesso, i modelli di embrioni umani ottenuti dal gruppo di Hanna potrebbero offrire un'opportunità senza precedenti per far luce sul misterioso inizio dell'embrione. Si sa poco sull'embrione nelle prime fasi poiché è difficile da studiare, per motivi etici e tecnici, eppure le sue fasi iniziali sono cruciali per il suo sviluppo futuro.

In queste fasi, il gruppo di cellule che si impianta nell'utero il settimo giorno della sua esistenza diventa, entro tre o quattro settimane, un embrione ben strutturato che già contiene tutti gli organi del corpo.

"Il dramma si trova nel primo mese, gli altri otto mesi di gravidanza sono principalmente una crescita significativa", afferma Hanna. "Ma quel primo mese è ancora in gran parte una scatola nera. Il nostro modello di embrione umano derivato dalle cellule staminali offre un modo etico e accessibile per guardare dentro questa scatola. Riproduce fedelmente lo sviluppo di un vero embrione umano, in particolare l'emergere della sua struttura estremamente precisa".

Il team di Hanna si è basato sulla loro precedente esperienza nella creazione di modelli sintetici basati sulle cellule staminali di embrioni di topo. Come in quella ricerca, gli scienziati non hanno fatto uso di uova fertilizzate o di un utero. Piuttosto, hanno iniziato con cellule umane note come cellule staminali pluripotenti, che hanno il potenziale per differenziarsi in molti, sebbene non in tutti, i tipi di cellule. Alcune sono derivate da cellule della pelle adulte che erano state revertite a "stemness". Altre erano le progenie di linee di cellule staminali umane che erano state coltivate in laboratorio per anni.

Successivamente, i ricercatori hanno utilizzato il metodo recentemente sviluppato da Hanna per riprogrammare le cellule staminali pluripotenti per far tornare indietro il tempo: per far ritornare queste cellule ad uno stato ancora più precoce, noto come stato "ingenuo", in cui sono capaci di diventare qualsiasi cosa, cioè specializzarsi in qualsiasi tipo di cellula.

Questa fase corrisponde al settimo giorno dell'embrione umano naturale, circa nel momento in cui si impianta nell'utero. Il team di Hanna era infatti stato il primo a iniziare a descrivere metodi per generare cellule staminali umane ingenuo, nel 2013; negli anni hanno continuato a migliorare questi metodi, che sono al centro del progetto attuale.

Video di un modello di embrione umano derivato dalle cellule staminali in una fase di sviluppo equivalente a quella di un embrione umano al giorno 14. Mostra l'ormone usato nei test di gravidanza (verde) e lo strato esterno che diventerà la placenta (rosa), compresi le cavità caratteristiche, chiamate lacune. Durante una normale gravidanza, le lacune consentono lo scambio di nutrienti e prodotti di scarto tra il sangue materno e il feto. Credit: Weizmann Institute of Science

Gli scienziati hanno diviso le cellule in tre gruppi. Le cellule destinate a svilupparsi nell'embrione sono state lasciate così come erano. Le cellule negli altri gruppi sono state trattate solo con sostanze chimiche, senza alcuna modifica genetica, in modo da attivare determinati geni, che avrebbe dovuto far differenziare queste cellule verso uno dei tre tipi di tessuti necessari per sostenere l'embrione: placenta, sacco vitellino o la membrana mesodermica extraembrionale che alla fine crea il sacco corionico.

Soon after being mixed together under optimized, specifically developed conditions, the cells formed clumps, about 1 percent of which self-organized into complete embryo-like structures. 'An embryo is self-driven by definition; we don't need to tell it what to do—we must only unleash its internally encoded potential,' Hanna says. 'It's critical to mix in the right kinds of cells at the beginning, which can only be derived from naïve stem cells that have no developmental restrictions. Once you do that, the embryo-like model itself says, 'Go!''

The stem cell–based embryo-like structures (termed SEMs) developed normally outside the womb for 8 days, reaching a developmental stage equivalent to day 14 in human embryonic development. That's the point at which natural embryos acquire the internal structures that enable them to proceed to the next stage: developing the progenitors of body organs.

When the researchers compared the inner organization of their stem cell–derived embryo models with illustrations and microscopic anatomy sections in classical embryology atlases from the 1960s, they found an uncanny structural resemblance between the models and the natural human embryos at the corresponding stage. Every compartment and supporting structure was not only there, but in the right place, size and shape. Even the cells that make the hormone used in pregnancy testing were there and active: When the scientists applied secretions from these cells to a commercial pregnancy test, it came out positive.

This implied that their models faithfully emulated the process by which an early embryo gains all the structures it needs for beginning its transformation into a fetus. 'Many failures of pregnancy occur in the first few weeks, often before the woman even knows she's pregnant,' Hanna says. 'That's also when many birth defects originate, even though they tend to be discovered much later. Our models can be used to reveal the biochemical and mechanical signals that ensure proper development at this early stage, and the ways in which that development can go wrong.' A video presenting the characteristic structure of the yolk sac (yellow) in a stem cell–derived human embryo model at a developmental stage equivalent to that of a human embryo at day 12. It shows the sac’s upper and lower parts, which have different shapes and functions, and a cavity between the two. Credit: Weizmann Institute of Science

In fact, the study has already produced a finding that may open a new direction of research into early pregnancy failure. The researchers discovered that if the embryo is not enveloped by placenta-forming cells in the right manner at day 3 of the protocol (corresponding to day 10 in natural embryonic development), its internal structures, such as the yolk sac, fail to properly develop.

'An embryo is not static. It must have the right cells in the right organization, and it must be able to progress—it's about being and becoming,' Hanna says. 'Our complete embryo models will help researchers address the most basic questions about what determines its proper growth.'

This ethical approach to unlocking the mysteries of the very first stages of embryonic development could open numerous research paths. It might help reveal the causes of many birth defects and types of infertility. It could also lead to new technologies for growing transplant tissues and organs. And it could offer a way around experiments that cannot be performed on live embryos—for example, determining the effects of exposure to drugs or other substances on fetal development.

Journal information: Nature

Provided by Weizmann Institute of Science